袁伊雯 鄧君鳳 歐穎 李喆

丙戊酸鎂是雙相障礙治療的情緒穩(wěn)定劑及抑郁癥治療的增效劑[1]。其不良反應(yīng)中血液系統(tǒng)常見貧血、血小板和白細(xì)胞減少[2]。目前國外針對雙相障礙單一或聯(lián)用丙戊酸鹽的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有報道[2]，但國內(nèi)對此報告較少。另外，丙戊酸鹽早期不良反應(yīng)主要為厭食、惡心等主觀不適，而抑郁或焦慮患者更易關(guān)注主觀不適，可能使醫(yī)生早期忽略客觀不良反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重后果[2]。本文報道1例丙戊酸鎂緩釋片增效治療抑郁癥引起白細(xì)胞減少的病例，供臨床參考。

1 臨床資料

患者，女，13歲，因“情緒低落、眠差8個月，加重伴自殺想法、憑空聞聲3個月”于2021年1月入院。8個月前，患者感情緒低落，高興不起來，夜間入睡困難。3個月前，病情加重，覺得生活沒有意義，有跳樓、割腕等自殺想法，并于白天憑空聽到有聲音罵她。既往史無特殊。個人史：性格內(nèi)向，父親很少關(guān)心，母親對學(xué)習(xí)要求嚴(yán)格，父母常爭吵，患者沒有安全感，長期覺壓抑。否認(rèn)飲酒及精神活性物質(zhì)使用。否認(rèn)精神疾病家族史。

體格檢查及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。精神檢查：意識清楚，引出抑郁綜合征、焦慮癥狀及入睡困難，未引出躁狂綜合征。引出幻聽。自知力部分存在，社會功能受損明顯。

入院后三大常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、性激素、泌乳素、毒物篩查及心臟、甲狀腺彩超均未見明顯異常。皮質(zhì)醇（8:00—10:00 am）39.4 nmol/L（正常值 133～537 nmol/L）。頭顱MRI：右側(cè)額葉結(jié)節(jié)，缺血灶？脫髓鞘改變？其它？雙側(cè)腮腺多個異常信號結(jié)節(jié)，淋巴結(jié)？32項輕躁狂癥狀清單（hypomania checking list-32,HCL-32）9分，提示既往無輕躁狂發(fā)作。漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）為36分，提示重度抑郁。漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）為15分，提示有焦慮。應(yīng)對方式問卷（coping style questionaire,CSQ）183分，提示應(yīng)對方式欠成熟。根據(jù)DSM-5診斷為：重性抑郁障礙，單次發(fā)作，伴精神病性癥狀。

入院后給予舍曲林50 mg每早、喹硫平0.1 g每晚、坦度螺酮10 mg每天3次，并輔助心理治療及腦電治療。情緒改善不明顯，眠淺，逐漸調(diào)整至舍曲林125 mg每早、喹硫平0.2 g每晚、坦度螺酮15 mg每天3次。第13天仍感情緒低落，有用耳機(jī)線勒脖子的自傷行為，且易激惹，多次咬手自殘。次日加用丙戊酸鎂緩釋片0.25 g每天2次。第17天仍感情緒低落，但消極行為基本消失，舍曲林調(diào)整為150 mg每早。第20天復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)3.15×109/L（正常值 3.5×109～9.5×109/L）、中性分葉核粒細(xì)胞百分率34.5%（正常值 40%～75%）、中性分葉核粒細(xì)胞絕對值1.09×109/L（正常值 1.8×109～6.3×109/L），提示白細(xì)胞降低。入院時白細(xì)胞計數(shù)正常，現(xiàn)白細(xì)胞降低考慮藥物引起可能性大，由于患者情緒基本平穩(wěn)，故停用丙戊酸鎂，余同前。第 23天再次復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù) 3.95×109/L、中性分葉核粒細(xì)胞百分率50.6%，中性分葉核粒細(xì)胞絕對值2.00×109/L?；净謴?fù)正常。第25天，患者情緒低落改善，睡眠好轉(zhuǎn)，未述焦慮及憑空聞聲，HAMD為18分，HAMA為6分，好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

精神科臨床中，丙戊酸鹽常作為情緒穩(wěn)定劑治療雙相障礙[3]，作為增效劑治療抑郁[4]。該例患者在舍曲林達(dá)到125 mg時，仍情緒低落，有明顯自殘行為，且易激惹，故加用丙戊酸鎂作為增效劑。加用后情緒改善，與丙戊酸鎂增效治療抑郁癥研究一致[1]。另外，由于在抑郁及焦慮發(fā)作時患者常關(guān)注軀體癥狀，多抱怨惡心、口干、頭暈等消化及神經(jīng)系統(tǒng)副作用，因此，醫(yī)生可能更易關(guān)注患者主觀不適。而血液系統(tǒng)不良反應(yīng)相對隱匿，需實驗室檢查才能確定[5]。該患者在治療中未出現(xiàn)上呼吸道感染等其他癥狀，故對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)更易忽略。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鹽不良反應(yīng)最常發(fā)生于用藥后2～10 d[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，用藥后6 h、數(shù)日甚至數(shù)年均有可能發(fā)生[7]。本例患者在用藥后第6天常規(guī)復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少，因此，定期檢查血液系統(tǒng)，早期發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，可避免嚴(yán)重后果。

本例患者在使用丙戊酸鎂前未行血常規(guī)檢查及存在多藥合用，雖不能直接證明是丙戊酸鎂導(dǎo)致白細(xì)胞減少，但停用后，余治療未調(diào)整，且停用后白細(xì)胞恢復(fù)正常，故考慮白細(xì)胞減少與丙戊酸鎂使用存在時間相關(guān)。既往針對兒童青少年的研究發(fā)現(xiàn)，單一使用喹硫平、丙戊酸鹽以及二者聯(lián)用后白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為6%、26%、44%，單一丙戊酸鹽組和聯(lián)用組的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但均顯著高于單一喹硫平組[8]。另外，喹硫平主要通過細(xì)胞色素P450中CYP3A4代謝，而丙戊酸鹽會部分抑制該酶活性，導(dǎo)致喹硫平血漿濃度提升大約77%[9]，引起不良反應(yīng)可能性增加。該患者也合用喹硫平，提示在兒童青少年中使用丙戊酸鹽，尤其聯(lián)合喹硫平時更需關(guān)注白細(xì)胞減少的可能。

研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鹽緩釋片較常釋劑型和注射劑更易出現(xiàn)不良反應(yīng)[10]。因此，本例患者服用的緩釋劑型可能也是白細(xì)胞減少的危險因素。盡管緩釋劑型的依從性更高，血藥濃度更穩(wěn)定，但提示更需關(guān)注其安全性。對于該不良反應(yīng)的處理，絕大多數(shù)在減少劑量或停用后，血液系統(tǒng)指標(biāo)會自行恢復(fù)[11]。

綜上所述，精神科醫(yī)師在應(yīng)用丙戊酸鎂，尤其是緩釋劑型增效治療抑郁癥時，需定期監(jiān)測血液系統(tǒng)指標(biāo)，聯(lián)合喹硫平更需警惕白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。另外，兒童青少年可能需要重點關(guān)注。而丙戊酸鎂減量或停用后，血液系統(tǒng)指標(biāo)多自行恢復(fù)。