張 淼，張思琪，馬 帥，王天嬌，秦鴻宇，范程欣，于志國(guó)△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)，又稱為老年癡呆，隸屬于中醫(yī)學(xué)的呆病或癡呆范疇，被歸為神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)退行性疾病，是老年人口中癡呆癥的主要病因，全世界約有2 400萬(wàn)人受到影響[1]。AD的主要臨床特征為嚴(yán)重的認(rèn)知缺陷，其中包括記憶喪失和語(yǔ)言障礙，嚴(yán)重者日常生活不能自理，給個(gè)人、家庭甚至社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。目前，AD的病因病機(jī)研究尚不完善，多認(rèn)為本病以本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為主，其中以腎虛為本，另有心脾兩虛與心肝陰虛等。實(shí)證主要為氣滯血瘀、痰濁蒙蔽清竅。1992年提出的淀粉樣蛋白假說(shuō)，稱導(dǎo)致AD癡呆的主要病因是腦中β-淀粉樣蛋白(Aβ)的形成，最終形成細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積[3]。也有人認(rèn)為是高磷酸化tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)所致[4]。近些年，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)炎癥或許是導(dǎo)致AD神經(jīng)變性的關(guān)鍵因素。并且大量的證據(jù)證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia,MG)的活化，在誘導(dǎo)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著重要作用[5]。另有研究顯示，針灸不僅能緩解阿爾茨海默病臨床癥狀[6-7]，而且能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度[8]，尤其對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活而引起的阿爾茨海默病亦能產(chǎn)生較好的調(diào)節(jié)與保護(hù)作用[9]。因此，本研究從小膠質(zhì)細(xì)胞角度探討針灸防治AD。

1 阿爾茨海默病與小膠質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)系

阿爾茨海默病是導(dǎo)致癡呆的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)有高達(dá)80%的癡呆癥病例是AD所致。隨著國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者近些年的多次臨床試驗(yàn)，Aβ沉積學(xué)說(shuō)是否是阿爾茨海默病發(fā)病最關(guān)鍵的機(jī)制遭到諸多質(zhì)疑[10-11]。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細(xì)胞，是重要的感知危險(xiǎn)信號(hào)的免疫細(xì)胞，是炎癥進(jìn)展過(guò)程中主要的效應(yīng)器，功能與巨噬細(xì)胞相類似，具有吞噬與防御作用，越來(lái)越多的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)于神經(jīng)產(chǎn)生，血管生成和突觸重塑也至關(guān)重要，可促進(jìn)腦缺血后的功能恢復(fù)[12-13]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過(guò)程中更需要神經(jīng)元的參與，因此在此階段神經(jīng)元的數(shù)量要多于發(fā)育成熟后時(shí)期[14]。小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段的作用就顯得格外重要，它能通過(guò)吞噬凋亡的神經(jīng)元，來(lái)清除神經(jīng)碎片垃圾。除此之外，MG也可以加速清除神經(jīng)元前體細(xì)胞，進(jìn)而維持大腦發(fā)育[15]。另有研究顯示，Aβ沉積的減少證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞作用的結(jié)果，當(dāng)沉積發(fā)生作用時(shí)，MG會(huì)向病灶處逐漸遷移，發(fā)揮巨噬細(xì)胞吞噬作用。

Marjoleinr等提出小膠質(zhì)細(xì)胞具有促炎性和抗炎性即M1型與M2型[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞M1型的主要功能是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促炎介質(zhì)釋放，當(dāng)被過(guò)度激活時(shí)，會(huì)生成如IL-1、IL-6和IL-12加重AD的損傷，而M2可促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的釋放以及促進(jìn)組織的再生和修復(fù)[17]。阿爾茨海默病病程的進(jìn)展必然伴隨著Aβ沉積增多，小膠質(zhì)細(xì)胞受到異常刺激則出現(xiàn)炎性反應(yīng)加強(qiáng)，抗炎效果減弱，造成神經(jīng)慢性炎性反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-1β可加劇Aβ沉積，IL-6可加快小膠質(zhì)細(xì)胞生成，促使IL-1β對(duì)神經(jīng)元的損害加重[18]。

由此可見(jiàn)，MG的過(guò)度激活會(huì)造成阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加重，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的活性程度是治療阿爾茨海默病的重中之重。

2 針灸防治阿爾茨海默病

針灸對(duì)防治AD療效可觀[19-23]，通過(guò)調(diào)暢氣機(jī)，疏通經(jīng)絡(luò)，緩解患者認(rèn)知功能障礙，提高日常生活能力，從而達(dá)到治療作用。并有一些研究證明，針灸可以增強(qiáng)AD患者海馬區(qū)之間的功能連接性[24]，激活某些認(rèn)知相關(guān)區(qū)域[25]，改善患者癥狀。

阿爾茨海默病是由于年老體衰致三焦氣化失司，氣血津液虧虛，痰濁瘀毒內(nèi)生，陰陽(yáng)失衡，進(jìn)而清陽(yáng)不升、濁陰不降和神失所養(yǎng)，發(fā)為癡呆。故Jia YJ[26]等選取膻中、中脘、氣海、足三里、外關(guān)及血海為主穴，以達(dá)“益氣調(diào)血、扶本培元”。膻中調(diào)節(jié)上焦氣機(jī)，通行氣血，中脘、足三里疏利中焦之氣，運(yùn)化痰濁，氣海通調(diào)下焦之氣，培補(bǔ)元?dú)狻Ａ砀鶕?jù)患者的癥狀和舌苔脈象，選擇太沖、懸鐘、豐隆、膈俞、內(nèi)庭、天樞及關(guān)元為輔助穴位，每周治療3次，共12周，與對(duì)照組服用鹽酸多奈哌齊相比，治療組的CIBIC-Plus得分明顯降低，遠(yuǎn)低于對(duì)照組。梁廷營(yíng)[27]認(rèn)為AD主要病位在腦，與脾和腎有緊密聯(lián)系，系瘀血與痰濁所致。百會(huì)與四神聰能醒腦開(kāi)竅、化生陽(yáng)氣；懸鐘、太溪、大鐘及足三里可以填精益髓。故選取主穴為百會(huì)、足三里、四神聰、懸鐘、太溪及大鐘。依據(jù)個(gè)體體征選取膈俞、氣海、三陰交與肝俞加減，1次/d，兩周為1個(gè)療程，與服用吡拉西坦片對(duì)照組相比，治療有效率可達(dá)94.6%。李全等[28]認(rèn)為針灸可以調(diào)經(jīng)養(yǎng)氣，疏通頭面部氣血，進(jìn)而改善頭面諸癥。故選取郭義教授總結(jié)出的“孔雀開(kāi)屏”特色針刺組方，即選取風(fēng)府、雙側(cè)的風(fēng)池、完骨、天柱、翳風(fēng)和中脘穴，與對(duì)照組百會(huì)、四神聰、印堂、神庭、雙側(cè)太溪和懸鐘相比，對(duì)照組總有效率為72.4%，治療組總有效率可達(dá)82.1%，且治療組ADAS-cog及ADL評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，治療組患者平均血流速度也高于對(duì)照組。督脈“上至風(fēng)府,入屬于腦”與腦部功能活動(dòng)聯(lián)系密切，為陽(yáng)脈之海。夏昆鵬等[29]認(rèn)為督脈是臨床治療癡呆病的首選經(jīng)脈，故選取百會(huì)與風(fēng)府穴，每日治療1次,共治療8周，對(duì)照組與治療組治療后的MMSE評(píng)分均高于治療前,且治療組MMSE評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，治療組治療后的ADL的評(píng)分也明顯低于對(duì)照組。

灸法治療AD的治則為虛則補(bǔ)之，在助陽(yáng)化氣、填精益髓和調(diào)神醒腦方面有特殊療效。楊雪艷等[30]發(fā)現(xiàn)灸法可通過(guò)增強(qiáng)海馬區(qū)BDNF及其受體Trk的表達(dá)，起到濡養(yǎng)神經(jīng)元和保護(hù)腦細(xì)胞的作用，從而改善患者的認(rèn)知功能。百會(huì)、大椎、至陽(yáng)和命門(mén)穴為督脈上的穴位，大椎為手足三陽(yáng)經(jīng)和督脈的交會(huì)穴，背為陽(yáng)，督脈于后背正中走行，可調(diào)整一身陽(yáng)氣，陽(yáng)氣的正常推動(dòng)是腦部功能活動(dòng)的前提。蘇全德等[31]選取AD患者對(duì)照組與治療組各30例，對(duì)照組睡前口服鹽酸多奈哌齊，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上選取百會(huì)、大椎、至陽(yáng)和命門(mén)4個(gè)穴位行溫和灸法，1次/d，10次為1個(gè)療程，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組總有效率可達(dá)93.3%，且治療組MMSE評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組。艾灸足三里可培補(bǔ)元?dú)?、扶正祛邪。唐云華等[32]治療組選用艾灸雙側(cè)足三里穴，加之鹽酸多奈哌齊聯(lián)合醒神返聰湯，治療有效率達(dá)可83.7%。

3 針灸對(duì)阿爾茨海默病小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

小膠質(zhì)細(xì)胞是由西班牙神經(jīng)學(xué)家Pío del Río Hortega大約在1個(gè)世紀(jì)前所命名。在大鼠的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源于卵黃囊，于早期胚胎階段遷移到大腦中。在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞在胚胎發(fā)育過(guò)程中不斷增殖，并不斷自我更新[33]。神經(jīng)退行性疾病常表現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)的聚集和積聚，這些蛋白質(zhì)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)元丟失有關(guān)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，控制小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)具有調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)的意義。

Prinz M[34]表示小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度是阿爾茨海默病癥狀程度與記憶功能狀態(tài)的關(guān)鍵因素。在各種神經(jīng)退行性疾病中的病變周?chē)及l(fā)現(xiàn)了激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)向不同亞型極化，分為“經(jīng)典激活”“替代激活”兩種途徑，前者形成M1型，后者形成M2型，二者對(duì)維持神經(jīng)功能正?；顒?dòng)具有重要作用。老年期的M1型增加與M2型減少會(huì)加劇炎性反應(yīng)及中樞調(diào)節(jié)失控。謝露霜等[35]取AD模型大鼠40只，生理鹽水組選用0.9%氯化鈉溶液注射海馬,治療組選擇電針治療百會(huì)穴，每天1次,每次30 min,6 d為1個(gè)療程,共治療3個(gè)療程，結(jié)果顯示治療組較生理鹽水組Aβ斑塊沉積明顯減少，實(shí)驗(yàn)大鼠海馬區(qū)的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少,M2型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加。另有研究顯示，電針針刺百會(huì)與印堂穴，加之點(diǎn)刺人中穴可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型活化趨勢(shì)，減少HMGB1、TNF-α釋放，提高小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力，進(jìn)而改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能[36-37]。腫瘤壞死因子-α過(guò)度釋放可損傷神經(jīng)元，“通督啟神”法系腦、神和督脈相互聯(lián)系，以“通督”“啟神”為方法與目的，治療與“腦”有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。邵千楓等[38]發(fā)現(xiàn)“通督啟神”法電針能降低AD模型小鼠額葉TNF-α的含量，且Iba-1的表達(dá)也有所降低。曹瑾[39]表示AD進(jìn)程中伴隨著神經(jīng)炎性反應(yīng)和小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，通過(guò)采用“通督啟神”針?lè)ń档土思?xì)胞炎性因子，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度，從而減少了炎性物質(zhì)的生成與釋放，可證實(shí)干預(yù)方法對(duì)AD中的小膠質(zhì)細(xì)胞有治療效果。Li YJ等[40]發(fā)現(xiàn)針灸療法可以抑制AD動(dòng)物模型大腦中促炎因子的表達(dá)，例如IL-1 beta和NTF-alpha，且小膠質(zhì)細(xì)胞中的TREM2參與了這些促炎因子的調(diào)節(jié)，治療方法選用百會(huì)、印堂平刺，發(fā)現(xiàn)小鼠海馬中的TREM2濃度高于AD組小鼠。

4 展望

全球老齡化加速，AD已經(jīng)是位居老年人口死亡因素中位居第三的重要原因，臨床用藥多是針對(duì)疾病單一方面進(jìn)行干預(yù)治療，其不良反應(yīng)明顯，價(jià)格昂貴，家庭負(fù)擔(dān)沉重。AD的臨床和病理學(xué)特征的研究已有近120年的歷史，但仍然沒(méi)有有效的方法可以改變或逆轉(zhuǎn)該疾病[41]。針灸療法是一種中醫(yī)治療方法，經(jīng)過(guò)多年臨床試驗(yàn)，具有副作用小、治療多角度和多層面的優(yōu)勢(shì)。在保護(hù)神經(jīng)元、釋放神經(jīng)遞質(zhì)方面有顯著療效，在世界許多國(guó)家和地區(qū)得到廣泛認(rèn)可和使用。目前，針灸療法應(yīng)用于改善各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如癡呆[42-43]、中風(fēng)[44]、帕金森氏病[45-48]和脊髓損傷[49-50]等。AD經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，該療法安全性高，可有效改善認(rèn)知功能障礙[51]。

綜上所述,針灸、阿爾茨海默病與小膠質(zhì)細(xì)胞三者之間的聯(lián)系極為密切。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度是導(dǎo)致阿爾茨海默病的重要機(jī)制之一，因此弄清楚AD與小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系以及針灸如何作用于小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于AD極為重要。既往研究多圍繞Aβ和tau蛋白上，近些年越來(lái)越多研究人員發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞不僅僅是外圍的觀眾，更是疾病的主要參與者。針灸對(duì)AD與MG有明顯的調(diào)節(jié)和治療效果，但是目前還缺乏國(guó)際認(rèn)可的公認(rèn)說(shuō)法，仍需要科學(xué)研究創(chuàng)新，從蛋白與微生物角度檢測(cè)理論的可信度。靶向治療是針對(duì)MG特殊功能的療法，針對(duì)性治療才能收獲更大效應(yīng)，為針灸防治阿爾茨海默病開(kāi)發(fā)出新的方向與道路。