元仙穎，何天竺，隋殿軍

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

我國心血管病患者人數(shù)約為3.3 億，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者為400 萬[1]。慢性心力衰竭時常伴有多臟器的衰竭、貧血、癌癥等疾病，進一步加重病情，預后較差。隨著國家醫(yī)療水平的發(fā)展，慢性心力衰竭的病死率雖有下降趨勢，但仍為我國重大的公共衛(wèi)生問題。

中醫(yī)認為慢性心力衰竭屬本虛標實之證，其本虛以氣虛為主，氣虛始終貫穿于慢性心力衰竭病程中。保元湯見于明代魏直的《博愛心鑒》，由黃芪、人參、甘草和肉桂組成，具有補氣溫陽的功效，為補氣諸方之首。保元湯的藥物活性成分復雜，對于治療慢性心力衰竭呈多功能、多靶點、多途徑的特征。本文主要對保元湯治療慢性心力衰竭中的有效成分及作用機制進行闡述，為臨床應用保元湯提供理論指導及研究保元湯的物質基礎及機制提供參考。

1 保元湯的有效成分

目前已從保元湯中鑒定出389 種化合物，其有效活性成分主要為黃酮類化合物、皂苷類化合物、多糖類化合物、萜類化合物、木脂素類化合物等，主要來源于人參、黃芪、甘草[2]。

1.1 黃酮類化合物 保元湯中黃酮類化合物主要包括甘草苷、異甘草苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、甘草素、異甘草素等。

1.1.1 甘草苷 有研究表明，甘草苷能改善高糖飲食誘導的代謝綜合征，并通過下調MMP-9、Ⅰ膠原及Ⅱ型膠原水平，抑制NF-κB 和MAPKs 途徑，預防心肌纖維化形成，減輕心肌組織的損傷，同時抑制烏頭堿誘導的心肌細胞毒性，通過調節(jié)細胞內鈣穩(wěn)態(tài)和鈣循環(huán)，調節(jié)鈣調節(jié)蛋白的表達，增強細胞的鈣適應性，維持心肌舒張和收縮功能[3]。

1.1.2 異甘草苷 異甘草苷可促進人臍靜脈內皮細胞的增殖、遷移，改善血管生成活性，防止線粒體膜電位改變引起的線粒體功能障礙，顯著抑制Bax、caspase-3 和細胞色素C 蛋白表達，上調超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫的活性，降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的含量，通過抑制氧化應激、Ca2+超載、線粒體凋亡途徑發(fā)揮神經保護作用[4]。

1.1.3 甘草素 甘草素可降低T 細胞分子的表達，介導NF-κB 和MAPK 途徑抑制T 細胞活化下調炎性因子的分泌，發(fā)揮抗炎活性，并抑制I、Ⅱ型膠原、轉化生長因子-β1 的水平，通過抑制纖維化和炎癥反應，改善高糖誘導的心肌損傷[5]。

1.1.4 異甘草素 異甘草素對細胞毒性具有顯著的保護作用。已有研究表明，異甘草素可通過抑制炎癥因子的產生、MMP-2、MMP-9 及血管內皮生長因子的表達，減輕纖維化程度，抑制氧化應激，降低高糖誘導的ARPE-19 細胞增殖、遷移，進而抑制炎癥及氧化應激誘導的細胞凋亡[6]。

1.1.5 芒柄花素 芒柄花素主要來源于黃芪和甘草。芒柄花黃素通過降低MDA 含量，上調SOD 活性，抑制肌酸激酶及乳酸脫氫酶的活性，改善缺氧誘導的心肌細胞的損傷，增加心肌細胞抗氧化能力，從而發(fā)揮抗炎、改善心功能等作用[7]。

1.1.6 毛蕊異黃素 毛蕊異黃素可通過介導caspase-3依賴性凋亡和細胞毒性自噬誘導癌細胞凋亡，抑制細胞生長、增殖和侵襲，調節(jié)PI3K/Akt 信號通路及Bcl-2、Bax，增加H9c2 細胞的細胞活性，并通過抑制氧化應激及細胞凋亡，改善阿霉素誘導的心臟毒性[8]。

1.2 皂苷類化合物 保元湯中皂苷類化合物包括人參皂苷，如人參皂苷Rb1、Rb3、Rb、Re、Rg1、Rg2；黃芪皂苷，如黃芪甲苷Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ；甘草酸、甘草次酸；甘草皂苷，如甘草皂苷E2、G2 等[2,9]。

1.2.1 人參皂苷 人參皂苷是人參的主要活性成分之一，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗衰老、神經保護活性[10]。人參皂苷Rb1 通過調節(jié)線粒體能量代謝、凋亡、氧化應激、活性氧的釋放、線粒體和線粒體膜電位發(fā)揮保護心血管系統(tǒng)的作用[11]。人參皂苷Re 具有抗心肌細胞凋亡、抗心肌缺血再灌注、抗心律失常等作用，可改善缺血性心肌損傷，可減少心肌纖維化，改善心功能，保護心肌細胞，發(fā)揮抗心力衰竭的作用[12]。

1.2.2 黃芪皂苷 黃芪甲苷為黃芪的主要活性物質，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化應激、抗細胞凋亡、免疫調節(jié)和通過多種途徑發(fā)揮心臟保護作用[13]。黃芪甲苷通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路刺激血管生成，降低活性氧自由基的水平，抑制氧化應激，減輕心肌缺血再灌注損傷[14]。另有研究證實，黃芪甲苷可通過介導多條信號通路，抑制NF-κB/NRFP3 信號通路發(fā)揮神經元保護作用，同時激活PI3K/Akt 信號通路，降低心肌缺血再灌注誘導的氧化應激反應，增加抗凋亡蛋白Bcl-2、p62 的表達，降低Caspase-3、Beclin-1、LC3-Ⅱ的蛋白表達進而抑制細胞凋亡和自噬的發(fā)生，發(fā)揮保護心肌細胞的作用[15-16]。還可誘導T 細胞活化、增強CD45 磷酸酶活性、抑制促炎細胞因子和NF-κB 通路，發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)作用[17]。

1.2.3 甘草皂苷 甘草皂苷，又稱為甘草酸、甘草甜素，是甘草的主要有效成分，對大鼠脊髓、肝、心等損傷有保護作用。甘草皂苷通過改善脂質代謝異常影響T 細胞和Th17 細胞的分化和成熟，調節(jié)Treg/Th17比率，通過IL-2/p-STAT5/Foxp3 和IL-6/ p-STAT3/RORγt信號通路抑制炎癥反應，對動脈硬化有保護作用[18]。甘草皂苷抑制TNF-α、IL-1β 和IL-6，上調抗氧化酶HO-1、NQO-1 和GCLC，通過抑制MAPK 和NF-κB途徑和激活AMPK/NRF2 信號通路來減輕氧化應激[19]。甘草皂苷通過抑制干擾素γ 介導的T 細胞活性而阻斷腦梗死，與螺旋藻合用可顯著降低肥胖大鼠血清葡萄糖、膽固醇、瘦素水平，降低海馬組織AChE活性，具有改善衰老和肥胖相關認知功能障礙的潛在作用[20]。

2 保元湯治療慢性心力衰竭的作用機制

2.1 調節(jié)炎癥反應 NF-κB 信號通路在炎癥反應中起著重要作用，與心肌損傷的發(fā)展密切相關。活化的NF-κB 增加TGF-β1、TNF-α 和IL-1β 的表達，從而激活膠原沉積和纖維化。保元湯可減少ROS 的產生、抑制ERK1/2 和P38 MAPK 的磷酸化及NF-κB 的基因水平，調控其下游促炎因子TNF-α 和IL-6 的轉錄和蛋白水平，改善慢性心力衰竭心肌肥厚[21]。另有研究表明，保元湯合血府逐瘀湯可降低血漿NT-proBNP 及hs-CRP、IL-6、TNF-α 的水平，通過減少炎性因子的釋放，保護內皮細胞，從而發(fā)揮延緩慢性心力衰竭的發(fā)展及保護心肌組織的作用[22]。保元湯在預防或治療與炎癥相關的慢性心力衰竭具有較高的潛在價值。

2.2 調節(jié)氧化應激反應 氧化應激反應是慢性心力衰竭的重要發(fā)病機制。高脂血癥通過影響紅細胞的形態(tài)、滲透脆性、骨架蛋白、紅細胞膜脂質含量及脂質過氧化，誘導氧化應激反應。保元湯通過抑制高脂血癥誘導的小鼠血漿中4-HNE 的表達，增加SOD2 和SOD3 的水平，進一步降低MDA的水平，有效控制氧化應激反應。同時，還可上調Band 4.2 及Band p55 水平，從而改善紅細胞膜的滲透脆性和功能，穩(wěn)定骨架蛋白，改善小鼠紅細胞形態(tài)，抑制紅細胞脂質過氧化，進一步調節(jié)紅細胞的生理功能，發(fā)揮治療心力衰竭的作用[23]。人參皂苷Rb1 可通過介導AMPK 信號通路發(fā)揮提高心肌細胞耐缺氧能力，降低Atg4B、Atg5、Beclin1、Atg7、LC3B Ⅱ、LC3B Ⅱ/Ⅰ比值，抑制過度自噬保護心肌細胞避免缺氧損傷[24]。

2.3 調節(jié)能量代謝途徑 能量代謝異常是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機制之一。保元湯與三羧酸循環(huán)密切相關，可通過調控線粒體及ATP 能量產生而發(fā)揮對心肌的保護作用[25]。線粒體可以利用多種能量底物產生ATP，給心肌組織提供能量以維持正常的功能及細胞活力。慢性心力衰竭時，葡萄糖氧化隨著糖酵解的增加而減少，阻礙ATP 的合成。保元湯可以增加ATP 的輸出，逆轉ATP/ADP 的比值，改善ISO 誘導的心肌損傷，還可以逆轉能量底物和氧化應激相關代謝物，進一步促進心臟ATP 的生成和增強抗氧化能力，減少ROS 的增加、影響能量代謝，改善心臟收縮功能，抑制細胞凋亡，發(fā)揮心臟保護作用[26]。

2.4 抑制細胞凋亡 細胞凋亡在心功能障礙和結構異常變化中發(fā)揮著重要作用，并參與左心室重構過程，促進慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。因此，干預細胞凋亡是治療慢性心力衰竭的重要靶點。保元湯在體內及體外均可下調p53、Bax、Caspases-3 蛋白的表達，抑制AT1、CARP 水平，增加Bcl-2、Mdm2 的表達，通過CARP-p53 信號通路、AT1-CARP 途徑抑制凋亡，發(fā)揮保護心肌細胞的作用[27]。氧化應激可能是激活慢性心力衰竭中細胞凋亡的關鍵。當心肌缺血、缺氧時，ROS 的濃度及MDA 水平迅速增加。保元湯可抑制心肌細胞ROS 和MDA 的產生及氧化應激，下調Bax、caspase 9、caspase 3 的表達水平，上調Bcl-2 和CRYAB的表達水平。表明保元湯可以通過調節(jié)P38 MAPKCRYAB 信號通路減輕氧化應激誘導的細胞凋亡，發(fā)揮抗心衰的作用[28]。

2.5 調節(jié)鈣離子通道 Ca2+超載和Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡是慢性心力衰竭的始動因素。大量的氧自由基可誘導心肌細胞內鈣超載，損傷線粒體功能及結構，影響心肌的收縮功能。Ca2+可激活多種凋亡的信號途徑，是誘導凋亡的重要因素。黃芪甲苷及人參皂苷均可以調節(jié)Ca2+水平，介導Ca2+相關信號通路，增加心肌收縮力，抑制心肌肥厚。人參皂苷Rg1 可以調節(jié)細胞內Ca2+的濃度，降低CaSR 的表達，通過Ca2+/CaSR 通路發(fā)揮心肌保護作用[29]。人參皂苷可抑制鈣調神經磷酸酶（CaN）的蛋白及基因的表達水平，通過調節(jié)CaN 信號通路抑制心肌肥厚[30]。

2.6 抑制心室重構 心室重構是慢性心力衰竭主要病理環(huán)節(jié)，是影響慢性心力衰竭的關鍵因素。大量的細胞外基質及膠原的沉積，可損害心肌結構，抑制心肌收縮及舒張功能，從而降低心功能，促進慢性心力衰竭的發(fā)展。保元湯可抑制血管緊張素Ⅱ的生成，下調心肌組織中ACE1、AT1、P38 MAPK、TGF-β、Smad3的表達，調節(jié)AT1/P38 MAPK/TGF-β 途徑抑制大鼠心肌纖維化程度，減緩心力衰竭的進展[31]。黃芪甲苷可通過能量代謝途徑，上調LCAD 蛋白及mRNA 表達，下調LⅤMI、CⅤF、LⅤPWD、PFK1 蛋白及mRNA 表達，改善大鼠心肌纖維化[32]。另有研究證實，黃芪甲苷還可通過調節(jié)慢性心力衰竭大鼠心肌組織中CTGF 的過表達，改善心肌纖維化程度及心功能，抑制慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[33]。Periostin 蛋白是一種細胞間基質蛋白，Periostin 蛋白含量增多可導致心室重構，大劑量的人參皂苷可抑制TGF-β1 誘導的Periostin 蛋白增加，通過調節(jié)TGF-β 途徑抑制心室重構，發(fā)揮抗心衰的作用[34]。

3 保元湯治療慢性心力衰竭的臨床應用

霍麗等[35]對保元湯治療慢性心力衰竭臨床療效和安全性進行薈萃分析，分析結果表明較單純西藥常規(guī)治療，加用保元湯能顯著改善慢性心力衰竭的臨床癥狀、藥物耐受情況，降低BNP、NT-proBNP、LⅤEF 的水平，且未見明顯肝腎功能損傷，表明治療慢性心力衰竭患者在西藥常規(guī)治療基礎上加用保元湯可改善心功能，安全有效。王永年等[36]臨床研究表明，冠心病心絞痛氣虛血瘀證患者在服用酒石酸美托洛爾的基礎上聯(lián)用保元湯合桃紅四物湯，可明顯改善胸痛、氣短、心悸等癥狀，降低心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時間，降低肌鈣蛋白、單核細胞趨化蛋白1、NTproBNP 的水平，通過降低心肌耗氧量，提高LⅤEF、LⅤDD 水平，通過改善血流動力學，提高心功能。莫云秋等[37]將40例心氣不足型老年冠心病慢性心力衰竭患者隨機分別治療組和對照組，每組各50例，對照組給與常規(guī)西藥治療，治療組患者在對照組基礎上采用保元湯（黃芪30 g，紅參6 g，炙甘草6 g，肉桂9 g）治療，結果顯示保元湯能明顯改善慢性心力衰竭患者心氣不足的癥狀，升高左室射血分數(shù)，增強心肌收縮力，改善心功能。

4 小結

慢性心力衰竭歸屬于中醫(yī)“心悸”“水腫”等范疇。《素問·逆調論篇》曰：“若心氣虛衰，可見喘息持續(xù)不已”，《醫(yī)林改錯》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣必停留而瘀”，均強調了氣虛在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的重要性，治療慢性心力衰竭應以補氣溫陽為主。

保元湯為補氣溫陽的經典名方，治療慢性心力衰竭具有確切的療效和高安全性。其主要物質基礎為人參皂苷、黃芪皂苷、甘草皂苷等皂苷類化合物及甘草苷、芒柄花素、甘草素等黃酮類化合物。保元湯可調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、抑制下游氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及鈣離子通道來實現(xiàn)心臟保護作用。表明保元湯介導能量代謝、氧化應激、凋亡、炎癥等多種途徑治療慢性心力衰竭，而能量代謝發(fā)揮著樞紐作用。

近年來雖然對保元湯的物質基礎及藥理機制研究增多，但多局限于能量代謝、氧化應激、炎癥途徑。若能擴大其藥理機制研究范圍，明確作用機制和潛在治療靶點對治療慢性心力衰竭具有重要的臨床價值。