張 偉，李 銘，麻芯茹，何雨欣，尹鈺峰，楊 威，張冰冰*

（1．黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江大慶163319；2．黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江大慶163319）

中性粒細胞是健康機體外周血中最豐富、最多的白細胞，占白細胞的50%～70%，具有廣泛的免疫性。肥胖是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題之一。肥胖的流行率在過去20年里急劇上升。在美國，35.7%的成年人肥胖;在土耳其，32%的成年人肥胖[1]。肥胖增加了患各種疾病的風(fēng)險，如糖尿病、心血管疾病和某些癌癥。輕微全身性炎癥已被證實與肥胖有關(guān)，并被認為是其相關(guān)共患病的病因?qū)W原因之一。這一觀點的基礎(chǔ)主要來自對脂肪組織和靶向代謝器官（肌肉、肝臟等）的研究，發(fā)現(xiàn)脂肪組織中存在局部產(chǎn)生的細胞因子和免疫細胞浸潤。由于肥胖中浸潤脂肪的免疫細胞主要來自骨髓，因此對循環(huán)白細胞或白細胞群的變化是否可以提供病因?qū)W線索、作為藥物靶點或作為肥胖慢性、低度炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物存在很大的認識差距。本文主要從中性粒細胞與肥胖、中性粒細胞與胰島素抵抗的關(guān)系及其研究進展等方面，闡述中性粒細胞與肥胖癥的關(guān)系，為今后治療肥胖癥提供參考。

1 中性粒細胞的概述

1.1 中性粒細胞特性

中性粒細胞作為先天免疫系統(tǒng)抵御入侵微生物的第一道防線，具有顯著的抗菌功能，包括脫粒、產(chǎn)生活性氧、吞噬作用和形成中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)[2-3]。這些抗菌功能被認為是中性粒細胞的主要作用[4-5]。然而，中性粒細胞表現(xiàn)出許多功能性反應(yīng)，不僅僅是簡單的殺死微生物。中性粒細胞可以產(chǎn)生調(diào)節(jié)整個免疫系統(tǒng)的細胞因子和其他炎癥因子[6-7]。因此，中性粒細胞也是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)細胞[8]。

中性粒細胞長期以來被認為是具有固定功能的同質(zhì)細胞群。研究表明，中性粒細胞具有廣泛的表型和功能狀態(tài)，存在中性粒細胞異質(zhì)性[9-10]。這些表型反映了中性粒細胞具有很大的可塑性，可以快速響應(yīng)局部信號，并顯示出在健康和疾病中可以發(fā)現(xiàn)的特殊功能[11]。然而，尚不清楚不同的中性粒細胞作為不同的細胞譜系在骨髓中開始還是經(jīng)歷了局部活化和分化[10]。新發(fā)現(xiàn)的中性粒細胞的特性將有助于理解其在體內(nèi)平衡和在疾病中的作用。

1.2 中性粒細胞的趨化作用

中性粒細胞是在機體對組織損傷和或感染的先天免疫反應(yīng)中被招募到炎癥部位的原始細胞，對刺激非常敏感，能在數(shù)分鐘內(nèi)到達大量的炎癥組織損傷區(qū)域，可以檢測細胞外的化學(xué)梯度，并向更高的濃度區(qū)域移動，即所謂的趨化過程或引導(dǎo)細胞遷移。這種定向的中性粒細胞招募由化學(xué)吸引劑協(xié)調(diào)，如：脂類、n-甲?；摹⒀a體、過敏毒素和趨化因子。中性粒細胞以一種分級的方式響應(yīng)這些引導(dǎo)信號。中性粒細胞趨化劑通過與細胞表面表達的七螺旋G蛋白偶聯(lián)受體相互作用發(fā)揮作用，趨化反應(yīng)主要受小信號G蛋白家族的調(diào)控。

破壞中性粒細胞趨化性有不同的機制，一些與炎癥過程的解決有關(guān)，而另一些有助于細菌逃逸和全身感染。對于前者，趨化因子發(fā)揮的中性粒細胞募集可以通過不同的機制加以限制，可以在高濃度下發(fā)揮化學(xué)驅(qū)蟲作用，并通過受體脫敏、內(nèi)化或下調(diào)促進受損的中性粒細胞反應(yīng)[12]。此外，中性粒細胞上C-X-C趨化因子受體1細胞表面表達降低與反向遷移相關(guān)[12]。另一方面，脂質(zhì)介質(zhì)轉(zhuǎn)換可發(fā)生在中性粒細胞和其他免疫參與者中，導(dǎo)致產(chǎn)生促解析度而非促炎癥介質(zhì)，如脂質(zhì)A4。脂質(zhì)A4能抑制N-甲?；氖荏w依賴的中性粒細胞在體外的遷移，增強中性粒細胞的反向遷移[13]。

1.3 中性粒細胞的吞噬作用

中性粒細胞通過吞噬作用清除細胞外細菌。激活的非典型炎性小體信號通路可介導(dǎo)宿主對胞內(nèi)沙門氏菌的防御，從而誘導(dǎo)細胞內(nèi)沙門氏菌依賴性中性粒細胞死亡。結(jié)核分枝桿菌感染中性粒細胞釋放的胞外囊泡可通過早期超氧陰離子產(chǎn)生和自噬誘導(dǎo)促進細胞內(nèi)分枝桿菌的清除。研究確定體內(nèi)中性粒細胞趨化性的細胞內(nèi)特異性信號通路，對開發(fā)抗炎藥物具有重要意義。炎癥部位的細菌或壞死細胞產(chǎn)生甲酰肽等初級趨化劑后，活化的次級趨化劑從周圍組織和駐留免疫細胞釋放出來，激活附近的內(nèi)皮細胞，并在一定距離內(nèi)招募中性粒細胞。趨化因子CXCL8作用于多種細胞中表達的C-X-C趨化因子受體1和2，參與清除病原體，延緩疾病進展[14]。有研究表明，Ⅱ型干擾素可能介導(dǎo)A型葡萄球菌腸毒素對中性粒細胞的抑制或增加中性粒細胞中抑制因子3的表達[15]。IFN-γ對中性粒細胞聚集的調(diào)節(jié)可能取決于不同的病原體。通過細菌攻毒激活轉(zhuǎn)錄因子，不僅可以調(diào)動中性粒細胞應(yīng)對感染，還可以促進中性粒細胞在體內(nèi)的趨化、吞噬和殺死細菌等功能。此外，在感染期間，內(nèi)皮細胞白介素6旁分泌信號在中性粒細胞遷移和存活中發(fā)揮重要作用。當(dāng)對沙門氏菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)時，中性粒細胞的跨內(nèi)皮遷移局限于膜下血管，這一事實可能被認為是中性粒細胞招募到炎癥腸血腦屏障的調(diào)節(jié)因子。

2 肥胖的危害

肥胖不僅僅是一種疾病或其他疾病的危險因素，也是一種病因復(fù)雜的疾病，有其自身的致殘能力、病理生理學(xué)和共病機制。肥胖是由環(huán)境、遺傳和內(nèi)分泌等原因引起的機體的生理功能障礙。肥胖是對環(huán)境刺激、遺傳易感性和異常的一種反應(yīng)，并具有一系列特征的體征和癥狀，具有一致的解剖改變。肥胖改變肺部、內(nèi)分泌和免疫功能，對健康有不良影響。肥胖的一些并發(fā)癥包括心：血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、阻塞性肺病、關(guān)節(jié)炎和癌癥。

過多的身體脂肪導(dǎo)致肺活量的改變和呼吸控制的改變。肥胖早期對呼吸功能的影響主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，其機制主要與胸壁的脂肪化、肺血容量增加和胸廓受壓有關(guān)。一般認為，體重指數(shù)會影響呼吸順應(yīng)性，即呼吸阻力隨體重指數(shù)的升高而增加[16]。在運動中，肥胖人群的體重增加，導(dǎo)致呼吸急促，因此呼吸需求量增加。病態(tài)肥胖患者呼吸頻率增加，潮氣量減少。肥胖也會改變上呼吸道的幾何形狀，與病態(tài)肥胖患者頸部和舌頭周圍常見的脂肪沉積一起，可能是睡眠呼吸暫?；颊邭獾篱g歇性阻塞的一個因素。呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率非常高，而且與肥胖的相關(guān)性也非常顯著。

內(nèi)臟肥胖會增加游離脂肪酸的產(chǎn)生，從而減少外周組織對葡萄糖的攝取。肝臟中游離脂肪酸水平的升高導(dǎo)致葡萄糖的產(chǎn)生增加，減少葡萄糖的利用，增加葡萄糖的產(chǎn)生，導(dǎo)致循環(huán)的葡萄糖增加，刺激胰腺分泌更多的胰島素。肥胖會改變內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致葡萄糖分泌增加、對胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致非胰島素依賴型糖尿病發(fā)病率和死亡率增加[17]。

3 中性粒細胞與肥胖的關(guān)系

3.1 肥胖影響馬外周血中性粒細胞功能

肥胖馬外周血中性粒細胞中活性氧的產(chǎn)生增加，而沒有胰島素失調(diào)，吞噬或凋亡能力沒有變化。Salinas等[18]將肥胖對中性粒細胞功能的影響作為一種孤立的異常進行深入研究。同時，這項研究的氧化結(jié)果與健康肥胖人群的描述一致。NEU是哺乳動物中ROS的主要產(chǎn)生者之一，其過量產(chǎn)生與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[19]。肥胖動物經(jīng)常進展為胰島素失調(diào)，在肥胖動物中發(fā)現(xiàn)的活性氧中性粒細胞生成增加，表明中性粒細胞在內(nèi)分泌疾病復(fù)合物的進展中可能起作用。魯米諾在獸醫(yī)學(xué)研究中被用作檢測活性氧產(chǎn)生的探針[20]。然而，有許多方法可用于檢測活性氧的產(chǎn)生，具有廣泛的特異性和敏感性[21]。盡管魯米諾依賴性測定法不具有特異性，可以與許多自由基(即超氧陰離子、羥基自由基和過氧化氫)反應(yīng)，但它能夠穿過細胞膜，從而檢測細胞內(nèi)和細胞外的活性氧[22]。另一方面，有研究表明，瘦馬和肥胖的非胰島素失調(diào)馬之間的中性粒細胞吞噬和凋亡無差異，代謝綜合征的馬脂肪和肝組織中凋亡相關(guān)蛋白的表達量增加，表明胰島素失調(diào)馬的細胞穩(wěn)態(tài)改變會觸發(fā)細胞凋亡[23]。

3.2 胰島素抵抗與中性粒細胞的關(guān)系

中性粒細胞絲氨酸蛋白酶在胰島素抵抗的發(fā)展中具有突出的作用。在高脂肪飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠中，用中性粒細胞絲氨酸蛋白酶抑制劑-1抗胰蛋白酶治療可顯著減少肝臟中的脂滴，改善空腹血糖水平，并減少脂肪組織炎癥。Erik等[23]研究表明，中性粒細胞絲氨酸蛋白酶參與了胰島素抵抗的發(fā)展。據(jù)報道，缺乏中性粒細胞彈性蛋白酶的小鼠對胰島素有抵抗力[24]。除了中性粒細胞彈性蛋白酶，內(nèi)源性蛋白酶3對高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗的發(fā)展也很重要。除了細胞因子加工，中性粒細胞絲氨酸蛋白酶也調(diào)節(jié)參與炎癥的其他分子機制。中性粒細胞絲氨酸蛋白酶能夠蛋白水解修飾趨化因子，如CXC趨化因子8(CXCL8)。中性粒細胞絲氨酸蛋白酶還在受體激活中發(fā)揮作用，并已被證明可切割細胞表面黏附分子，從而潛在地參與中性粒細胞遷移。以上結(jié)果表明，除了參與白介素-1β的加工外，中性粒細胞絲氨酸蛋白酶還調(diào)節(jié)許多其他可能參與代謝并發(fā)癥誘導(dǎo)的炎癥途徑。

4 結(jié)論

肥胖會顯著改變免疫細胞向脂肪組織的招募，產(chǎn)生脂肪組織的慢性炎癥，從而導(dǎo)致代謝紊亂。中性粒細胞在先天免疫中起著至關(guān)重要的作用，特別是在微生物感染期間，通過產(chǎn)生溶菌酶、中性粒細胞彈性酶、髓過氧化物酶和防御素、各種細胞因子和趨化因子，參與招募其他免疫細胞和增加組織炎癥，調(diào)節(jié)免疫細胞滲入脂肪組織對肥胖相關(guān)疾病具有預(yù)防和治療意義。