張昱航，許 鵬

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，西安 710003）

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生長、轉移的局部背景環(huán)境，是一個具有低氧、酸性、高壓、高凝等特點的微觀生化系統(tǒng)，也是一個復雜的免疫活動場所。中醫(yī)基礎理論體系建立在整體觀、辨證論治的基礎上，中醫(yī)整體觀思維將肺癌、腫瘤微環(huán)境、整體辨證論治視為一個系統(tǒng)。筆者將從腫瘤微環(huán)境特點出發(fā),探討中晚期肺癌的中醫(yī)治療及其相關研究進展。

1 腫瘤微環(huán)境概念及特點概述

1.1 腫瘤微環(huán)境概念 Paget“種子與土壤假說”闡述了機體突變的細胞如果在適宜其生長的局部微環(huán)境內便會不斷增殖而形成腫瘤，這種微環(huán)境即為腫瘤微環(huán)境。當代腫瘤學研究者將其命名為TME（Tumor microenvironment），腫瘤微環(huán)境存在的重要之處在于能為腫瘤提供豐富的血液支持，并且腫瘤在此逃避機體免疫清除[1]。腫瘤局部微環(huán)境常含有較外周血液更高濃度的血管生成因子，如VEGF、PDGF、TGF、TNF 等以實現血管生成，完成腫瘤養(yǎng)供和轉移，并且該環(huán)境中腫瘤細胞表面高表達出PD-1、CTLA-4、LAG3、MIT3 等共刺激分子受體達到逃避免疫攻擊的目的。在這種背景下，血管生成與免疫逃逸是腫瘤實現持續(xù)增殖與轉移的生物學基礎。腫瘤微環(huán)境對腫瘤的促進作用與腫瘤治療所帶來對腫瘤的抑制作用是種對立的且不斷變化的動態(tài)現象，調節(jié)兩者關系對改善患者預后有著重要意義。現代醫(yī)學對于晚期肺癌應用抗腫瘤血管生成靶向藥以及免疫檢查點抑制劑的廣泛應用使肺癌患者有效獲益，治療前景光明。

1.2 腫瘤微環(huán)境的特點

1.2.1 低氧酸性環(huán)境 低氧條件下正常細胞發(fā)生損傷，腫瘤細胞卻適應這種條件。腫瘤微環(huán)境中低氧狀態(tài)為腫瘤細胞潛在提供增殖動力[2]。由于腫瘤細胞分裂代謝旺盛，致使氧相對不足而發(fā)生糖酵解，產生大量的酸性物質，從而導致腫瘤微環(huán)境的酸堿度明顯呈低PH值酸性。中晚期肺癌患者由于呼吸功能不全出現血氧飽和度低下，加重腫瘤微環(huán)境低氧酸性條件，可能促進腫瘤增殖轉移。此外，CA、HIF、VEGF 等多分子多機制作用導致腫瘤組織缺氧與酸性環(huán)境同時存在，而這種低氧酸性條件也加重腫瘤釋放更多的生長因子。因此，關于抑制腫瘤酸性環(huán)境的研究越來廣泛[3]。馬苑[4]認為，腫瘤在缺氧環(huán)境下與其血管生成、耐藥、侵襲和轉移的發(fā)生發(fā)展形成了促進關系。因此改善低氧酸性環(huán)境可抑制腫瘤細胞的增殖。此外，腫瘤細胞表面的膜系統(tǒng)存在多種酸堿交換機制，腫瘤細胞外環(huán)境酸化和細胞內部堿化的現象普遍存在，改善其外部酸性條件可以從腫瘤細胞膜上尋找途徑，從而抑制腫瘤生長。王誼揚等[5]通過靶向調控腫瘤微環(huán)境的PH 梯度離子轉運蛋白及抑制CA 活性，在一定程度上改變腫瘤微環(huán)境的pH 值， 進而抑制腫瘤細胞增殖、減弱腫瘤侵襲能力并降低腫瘤耐藥性。中醫(yī)在整體觀指導下，對整體環(huán)境進行調節(jié)，在腫瘤微環(huán)境中多分子多途徑對腫瘤的抑制可能有所優(yōu)勢。

1.2.2 高壓環(huán)境高凝狀態(tài) 施興華等[6]發(fā)現，腫瘤細胞在局部背景環(huán)境所致的高壓狀態(tài)下，可能存在危險的轉移、浸潤行為。腫瘤細胞不受控制地分裂導致腫瘤體積持續(xù)增大，給局部組織、瘤內血管帶來高壓。高壓不僅使腫瘤代償更多的新生血管滿足代謝需求，同時轉移風險也隨之上升，改善微環(huán)境高壓力學條件有助于抑制腫瘤細胞發(fā)生惡性侵襲、轉移等行為，改善患者預后。晚期肺癌患者常由于血管內皮細胞、血小板、凝血、癌栓、纖維蛋白（原）等多種因素使血液處于一種極易凝結的狀態(tài)，可能與晚期肺癌患者體內VEGF、FGF、MMPs、HIF 等因子水平上調相關。臨床上血液高凝的肺癌患者往往不能較凝血正常的患者取得更好的預后，高凝狀態(tài)可能減弱了化療藥物對腫瘤組織的滲透與直接殺傷。劉娜等[7]研究發(fā)現，合并有高凝狀態(tài)的晚期肺癌患者，在化療的同時使用抗凝治療可為患者帶來更大的獲益。因此，抑制微環(huán)境中微血管、凝血狀態(tài)均可改善肺癌患者預后，目前臨床上抗血管藥物在中晚期肺癌治療上的應用為改善患者生存期已帶來優(yōu)異成效。

2 腫瘤微環(huán)境及特點的中醫(yī)認識

在中醫(yī)整體觀理論下，腫瘤、腫瘤微環(huán)境和人體的病理過程、辨證論治是一個統(tǒng)一整體。腫瘤微環(huán)境的特點不僅是腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素，也是肺癌的中醫(yī)病機、證候特點，中醫(yī)整體觀辨證論治肺癌，在調節(jié)微環(huán)境的同時也能改善外在證候。從腫瘤微環(huán)境角度探討中晚期肺癌的中醫(yī)治療便是在這一思維下進行的。

2.1 中醫(yī)對腫瘤免疫微環(huán)境的認識 腫瘤微環(huán)境中的免疫背景對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用。腫瘤通過在細胞表面合成相關免疫檢查點受體逃避免疫監(jiān)視與攻擊。這種生物學行為類似中醫(yī)之“邪氣”伏入，而免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的行為類似于中醫(yī)“衛(wèi)氣”抗邪?！盃I氣”如同機體組織中的營養(yǎng)成分為免疫系統(tǒng)潤養(yǎng)支持。中醫(yī)之衛(wèi)氣與西醫(yī)之免疫同時具有“淺隱”“激發(fā)”“趨病”的特性[8]。顧恪波等[9]認為惡性腫瘤如癌細胞來源于上皮組織，衛(wèi)氣伴上皮組織行于分肉脈外之間，類似現代醫(yī)學固有免疫。所以臨床上應用免疫療法常能在上皮組織惡變腫瘤中使患者獲益。潘磊等[10]認為癌腫乃營衛(wèi)失和與病理產物凝聚而成。肺癌患者體內營衛(wèi)之氣不得暢行致使癌腫之邪滯留體內，衛(wèi)氣慓疾滑利之性減弱而不能有效祛邪。營衛(wèi)失護所導致腫瘤與免疫微環(huán)境相適應而逃離機體免疫系統(tǒng)攻擊。郭海等[11]通過對營衛(wèi)不和的狀態(tài)評估腫瘤與免疫防御功能之間關系從而判斷預后。衛(wèi)氣強弱對于肺癌患者預后具有重要的意義，衛(wèi)氣強悍凜冽者更能祛邪抗癌，原因在于機體免疫系統(tǒng)能更有效的殺傷腫瘤細胞。衛(wèi)氣即免疫狀態(tài)、邪氣即腫瘤負荷，免疫衛(wèi)氣與腫瘤邪氣之間始終是相互抵抗的，然而免疫殺傷腫瘤的效率不僅與患者自身免疫強弱有關，也與腫瘤演繹的免疫逃避相關。西醫(yī)在此使用免疫檢查點抑制劑增加T 細胞殺傷腫瘤效應，中醫(yī)則可以從改善癥狀、調節(jié)免疫與腫瘤負荷之間的關系延長患者生存期。

2.2 中醫(yī)對腫瘤低氧酸性狀態(tài)的認識 中晚期肺癌患者常因手術、放化療、惡性消耗、情緒飲食等因素導致正氣虧損，出現咳喘無力、神疲氣短、納呆、惡心嘔吐等肺脾虛弱癥狀[12]?，F代醫(yī)學所提出的腫瘤微環(huán)境相關性的脾虛是腫瘤局部低氧、細胞內供能線粒體異常代謝及整體內環(huán)境下氧供不足所致。脾虛則氣血生化不足，體能儲備缺損，這種情況下肺功能異常的腫瘤患者氧耗量明顯，腫瘤微環(huán)境堆積大量酸性代謝產物，亦加重脾虛運化失司。給予肺癌患者補肺健脾中藥治療后可明顯改善氣短、乏力等血氧飽和度低下等癥狀[13]。然而低氧狀態(tài)勢必引起酸性環(huán)境的產生，酸性環(huán)境在中醫(yī)屬于病理性內環(huán)境。何潔茹等[14]認為腫瘤微環(huán)境酸性特點就是廣泛中醫(yī)體質中的痰濕質。由于腫瘤具有浸潤、侵犯、轉移的特點類似痰濕性質，黏滯而不易去除，阻滯氣機、血脈。孫滿強等[15]強調腫瘤微環(huán)境呈現中醫(yī)“黏膩、阻滯”之相。而李以義[16]則將引起腫瘤轉移復發(fā)的異常細胞間質成分如酶、黏液類物質等歸入“痰濁”范疇。從病機上講，由于體內肺氣虛損、脾氣失司導致水失運化失常則生痰濕，痰濕性質黏滯產生腫瘤惡性侵襲特性。從癥狀上講，臨床癥狀常以痰證為主：咳嗽、咯痰；納差、嘔惡；腫塊等，腫瘤微環(huán)境“痰”性物質作為證型之“痰”為中醫(yī)治療提供一種思路。改善肺脾功能對于調整機體“氣”和能量的儲備具有重要意義。運化痰濕、調節(jié)酸性微環(huán)境能從本質上減輕患者癥狀，改善預后。

2.3 中醫(yī)對腫瘤微環(huán)境高壓高凝狀態(tài)的認識 晚期肺癌患者體內高負荷瘤組織代謝出大量新生血管滿足對養(yǎng)分的旺盛需求。大量微血管在腫瘤微環(huán)境中形成高壓、高凝狀態(tài)，且伴隨血流動力學異常。局部腫瘤組織及血管形成物理性壓迫，阻塞正常組織、血管、淋巴管等，這正是周岱翰所認為的病理產物瘀滯不通而生的癌腫，導致脈管阻塞不暢且壓迫臟腑及經絡[17-18]。瘀血、痰濕等病理產物阻滯血道、經脈使脈中血液流速減慢，痰濕性質黏膩使血液稠濁又或加重導致瘀血。腫瘤微環(huán)境中含有高水平的VEGF、HIF、FGF、MMPs 等血管生成因子[19]，且腫瘤血管具有排列不均、脈管短路、血管層形缺陷以及基底膜中斷等特點[20]。該條件下使大量瘤血管收縮阻力大、循環(huán)差，引起血液濃縮、間質內液增多、血漿滲透壓增加、血液高凝。血液高凝常在中醫(yī)表現為各種瘀血癥、痰濕阻滯癥，肺癌患者常有局部重痛刺痛或伴情志失調，面舌青紫晦暗、脈細澀等癥狀，辨證則認為是血瘀證、痰濕瘀滯證等。大量臨床研究[21]表明，對肺癌血瘀證進行中醫(yī)藥干預可以下調或抑制腫瘤微環(huán)境中微血管相關信號通路、改善血液高凝狀態(tài)，減輕癥狀、延長預后。相關研究發(fā)現化痰通利中藥在非小細胞肺癌的腫瘤信號傳導途徑中有一定的抑制作用[22]。同時應用化痰與祛瘀使體內氣血暢行，除積攻邪。

3 扶正兼祛邪為總則

肺癌患者體內存在“正”與“邪”這種對應關系?！靶啊奔茨[瘤微環(huán)境中腫瘤，“正”是指殺傷腫瘤的能力，正邪的關系決定惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉歸及預后，調節(jié)兩者關系對改善患者預后有著重要意義。正氣從先天講，與基因遺傳、免疫等相關，充足的正氣統(tǒng)攝能保證遺傳物質的正常復制、轉錄以及全身免疫系統(tǒng)功能的正常表達，可以抑制或減少腫瘤的發(fā)生?！胺稣笨梢愿纳茩C體抗損傷修復能力、臟腑功能和功能儲備，消除腫瘤或抑制其生長。劉素彤等[23]研究發(fā)現，扶正祛邪方可調節(jié)患者的免疫功能，減少不良反應。方芳[24]研究證實扶正抗癌方與Gefitinib 合用后比單用Gefitinib 更能誘導A549 細胞凋亡，兩者具有協(xié)同抗癌作用，其機制可能與調控FBW7/MCL-1 通路相關。張星星[25]研究“扶正”法之芪玉三龍湯可能通過下調PD-1、PD-L1 表達、下調miRNA21 水平、上調PTEN 表達,進而負向調控PI3K/Akt/m TOR 信號通路發(fā)展，抑制肺癌細胞生長,促進其死亡。中藥扶正法可以結合現代免疫治療改善免疫療法所致的免疫疲憊效應，預防超進展。還可以改善中醫(yī)癥狀，提高肺癌患者生存率。扶正不僅是補虛，即使患者未出現虛之證候也應考慮增強正氣抗癌，正氣不僅取決于重要臟腑所藏之精氣，也取決于臟腑、經脈、全身能量之“運”和“化”。

3.1 重視營衛(wèi) 在中晚期肺癌患者疾病進程中，營氣虧虛、衛(wèi)氣減弱與患者腫瘤病情演變和臨床證候相關，治療上以助營衛(wèi)之氣，調和濡潤五臟六腑為法。調和營衛(wèi)治療腫瘤的核心思想是要維持機體陰陽和諧的生理狀態(tài)。腫瘤的發(fā)生與體內陰陽狀態(tài)的失調相關，正常機體組織和功能應是動靜協(xié)調有序，然而腫瘤的發(fā)生將平衡的狀態(tài)打破。中醫(yī)調和營衛(wèi)可以改善免疫功能。方劑之祖“桂枝湯”具有抗炎、止痛、免疫雙向調節(jié)等藥理作用[26]，可適用于肺癌患者營衛(wèi)不和證免疫失調全身炎癥表現。桂枝芍藥知母湯[27]可以減少TNF-α 誘導的MH7A 細胞中炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的生成，可能與JAK2、STAT3 蛋白表達量呈下降有關。重視營衛(wèi)之氣不僅在于增強中醫(yī)營衛(wèi)之氣，而更是增強患者免疫功能。扶正（增強衛(wèi)氣）的方劑在腫瘤微環(huán)境中可以增強免疫效能，有效抑制腫瘤[28]。研究[29]發(fā)現玉屏風以濃度依賴性方式顯著增加CD4T細胞介導的LLC 裂解與巨噬細胞共孵育后的裂解，可治療表虛衛(wèi)外能力減低，玉屏風固表增強抗邪之法也屬強衛(wèi)氣范疇。中藥現代抗腫瘤藥理作用從營衛(wèi)正氣理論出發(fā)，在臨床辨證的同時也強調調整腫瘤微環(huán)境免疫功能的重要性。

3.2 扶正補虛 中醫(yī)在治療中晚期肺癌患者時，補其本虛在治療中尤為重要，患者因久病虛弱，在肺臟、脾臟、腎臟上有虛弱的特點。扶正藥物不僅在中醫(yī)辨證上適應肺癌虛證，還在現代藥理研究中支持抗腫瘤效應。

3.2.1 補肺 肺臟癌變，由于肺臟虛弱才致癌邪發(fā)為腫塊，而癌腫也消耗肺臟正氣，久病致虛。因此，肺癌治療當補本臟，中晚期肺癌患者往往伴隨器質性功能減低，肺臟司呼吸減弱，正氣生成更為不足。研究[30]發(fā)現補氣中草藥通過失活STAT6 通路抑制巨噬細胞的M2 極化，并提高MIR-155 水平來調節(jié)M1 和M2 標記物的表達，抑制腫瘤。人參皂苷[31]在抗腫瘤治療中得到了廣泛的研究，其可有效激活毒性T 淋巴細胞和NK 細胞，抑制腫瘤。不僅如此人參皂苷 Rg1 通過上調炎性小體 NLRP12，抑制IF 和TNF 表達，改善炎性微環(huán)境。

3.2.2 健脾 根據中醫(yī)五行相生理論，補脾之培土生金法可為肺臟輸注更多正氣和能量，提示脾臟在肺癌治療中的重要地位。如補虛健脾藥物中黃芪黃酮[32]可以調節(jié)免疫功能，其可有效降低TME 中IL17 和t RORt 的表達，還可增加IRE1 及GRP78 等的表達，促進重組人 CCAAT 增強子結合蛋白（C/EBP）家族同源蛋白的表達，增強機體免疫抑制腫瘤生長。鄭春素[33]研究健脾補腎法可以調節(jié)肺癌化療小鼠IL-2、NK 等指標，這可能與調節(jié)RAS信號通路機制有關。陳鑒聰[34]研究健脾方能降低NF-κB 相關信號分子的mRNA 表達以及降低下游產物IL-1β、MMP-9、ICAM-1 及其mRNA 表達，以抑制脾虛痰濕型非小細胞肺癌的生長、侵襲和遷移。潘一諾[35]研究黃芪建中湯抑制人肺腺癌A549 細胞增殖可能與TGF-β/Smad 信號通路內相關蛋白TGF-β1、Smad3、Smad7 蛋白表達有關。

3.2.3 益腎 肺癌患者肺臟虧損、肺氣虛弱，腎臟為藏氣納氣之所，在治療肺癌中補腎法正所謂金水相生，且久病及腎。補腎藥物薯蕷皂苷可以明顯地抑制A549、H1299 細胞的侵襲、轉移及上皮間質轉化，可能與MAP3K3/AKT/mTOR/GSK3 信號通路的調控有關[36]。驅動基因陽性的肺癌細胞在EGFR 信號通路的抑制可明顯減少腫瘤細胞增殖。而黃精多糖可激活巨噬細胞及荷瘤小鼠脾臟中TLR4 的表達，影響下游MAPK/NF-B 信號通路的活性達到抗腫瘤作用[37]。韓玲[38]研究淫羊藿素的肺癌抑制作用與提升miR-370 和下調PIM1 有關。補腎藥物多從增強免疫角度上抑制腫瘤，同時也可作用于相應腫瘤細胞的信號通路，達到多途徑抗瘤。肺臟因癌腫實變致虛，久而氣機衰弱，且氣之所首當補脾腎，補脾謂之培土生金、補腎謂之金水相生，添加補肺中藥共奏扶正抗瘤之效。

3.3 通化祛邪

3.3.1 祛瘀 中晚期肺癌常因血瘀、痰濕等阻滯氣血經脈的運行，加重腫瘤癥狀。在血瘀證中，王愛云等[39]發(fā)現活血化瘀藥不同成分調控的靶點參與血管新生及腫瘤轉移的不同過程。其作用過程對肺癌細胞轉移發(fā)揮促進或抑制的調控作用。如活血化瘀方中的赤參、紅花、川芎芳酸類結構作用于COX（環(huán)氧合酶）抑制癌栓導致血管新生受抑。李小江等[40]論述到化瘀藥有效成分可抑制腫瘤血管。丹參酮可調節(jié) HIF-1/VEGF通路的表達，川芎嗪可與整聯蛋白結合、抑制肺癌VEGF 與半乳糖凝集素表達，斑蝥素可阻斷 NF-β 活性，抑制VEGF 和 IL-8 表達。張濟周[41]基于活血化瘀研究三七抗肺癌臨床機制。三七能夠作用于CTSB基因、下調CTSB 的mRNA 及蛋白表達、降低D-二聚體、改變血液黏度，抑制肺癌生長。錢娜[42]研究發(fā)現消癥化瘀法治療肺癌可能與通過抑制腫瘤干細胞關鍵蛋白catenin 和CyclinD1 的表達，阻止肺癌干細胞wnt 信號轉導通路異常激活，從而抑制肺癌。活血法不僅單純運用可抑制肺癌細胞的增殖，聯合其他如補氣、解毒等法可取得同樣抑瘤作用。楊國梁等[43]研究發(fā)現益氣活血湯可能參與miR-21/PTEN 信號通路的調控減少腫瘤增生。魏征等[44]研究發(fā)現化瘀解毒方可能通過抑制JAK2/STAT3 信號通路抑制肺癌H1299 細胞的增殖、侵襲與遷移。

3.3.2 化痰 在痰濕證中，蘇標堃等[45]通過中藥干預肺癌痰濕瘀滯體質后，肺癌患者身困重、舌苔厚膩、脈滑均改善，而肺癌患者癥狀的改善可更好的反映機體臟腑功能調和狀態(tài)。益氣除痰方的研究也提示，其可能通過下調P4HB mRNA 的表達抑制缺氧微環(huán)境下誘導的 A549 細胞上皮間質轉化，改善酸性環(huán)境。其作用機制還可能與其上調內質網應激蛋白ATF4、CHOP及DR5 表達，下調內質網分子伴侶蛋白GRP94 表達，逆轉腫瘤細胞自身保護機制以促進腫瘤細胞凋亡有關[46]。李萌萌[47]研究發(fā)現，清熱化痰方能抑制人肺癌細胞SK-MES 和NCI-H69 PI3K、Akt、m TOR 蛋白的表達，進而抑制人肺癌細胞的增殖。通化法不僅體現在活血化瘀、祛痰利濕法上，也可結合患者癥狀和體質使用補虛、泄實等方式治療腫瘤虛實夾雜之證。王子卿[48]研究發(fā)現中藥化痰方可以降低Lewis 肺癌小鼠血清IL-17 含量及VEGFR-2 蛋白表達，且有下調STAT3 的趨勢。

4 小結

綜上所述，肺癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤微環(huán)境密切相關。微環(huán)境在血管生成、免疫失調、驅動基因表達、細胞因子上調等多方面促進腫瘤的發(fā)展。腫瘤微環(huán)境的理化生物學特點正是其異質性、致病性所在，其既是一種病理特征也是中醫(yī)病因病機。腫瘤微環(huán)境中的免疫則是中醫(yī)營衛(wèi)之氣與癌邪的斗爭，治療上應扶正祛邪，重視營衛(wèi)之氣。肺癌患者中晚期皆應合理扶正補虛以抗癌邪。腫瘤微環(huán)境中低氧酸性特點對應中醫(yī)痰濕證，治療應重視消除痰濕，高壓高凝則屬瘀滯不通的血瘀證、痰阻證，治以通化。已經有越來越多的研究將中醫(yī)藥抗瘤效應集中在分子細胞水平上并驗證了中藥抗癌的有效性。中藥成分復雜、作用機制復雜，不能精準對腫瘤進行殺傷的問題依然存在，但是晚期肺癌中醫(yī)治療同現代MDT 診療模式相結合具有不可代替的減毒增效作用。從腫瘤微環(huán)境特點探討肺癌的中醫(yī)治療為臨床治療中晚期肺癌提供一種中西醫(yī)結合思路，相關更多、更新的研究有待進一步深入實踐與總結。