李祎楠,張 蘭,董佳妮,李敘穎,王 琳,許 可,董天嬌
(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),沈陽(yáng) 110023;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,沈陽(yáng) 110000;3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,貴陽(yáng) 550000)
慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)又稱橋本?。℉ashimoto thyroiditis,HT)。作為一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病,其發(fā)病率占甲狀腺疾病的20%~25%。本病多發(fā)于中青年女性,男女患病率比約為1:10[1-2]。雖然HT 的發(fā)病率很高,但其起病時(shí)的隱匿癥狀及尚不明確的發(fā)病因素很容易被大眾所忽視,很多患者出現(xiàn)了一過(guò)性甲亢甚至甲減時(shí)才開始接受藥物治療,錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)。甲減期的患者主要采取甲狀腺激素替代治療,這種方法不能從根源上解決問(wèn)題,甚至給患者帶來(lái)較大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?;谥挝床±碚摚瑖@既病防變的治療理念,中醫(yī)針對(duì)HT 亞臨床期進(jìn)行藥物干預(yù)具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。我們根據(jù)患者亞臨床期的癥狀及病情轉(zhuǎn)歸將該病早期的病機(jī)總結(jié)為肝郁脾虛或兼腎虛,并分別從理論和實(shí)驗(yàn)兩方面進(jìn)行了研究。
1.1 據(jù)癥而定,病名溯源 橋本病是誘發(fā)原發(fā)性甲狀腺功能減退的常見原因。其病名古無(wú)記載,據(jù)橋本病亞臨床期甲狀腺濾細(xì)胞和腺體被破壞導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲狀腺?gòu)浡阅[大的臨床特征,可將本病歸屬“癭病”范疇?!鞍`”的病名最早見于戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的《莊子·德充符》。清·沈金鰲在《雜病源流犀燭·癭瘤》進(jìn)一步闡述指出:“癭瘤者,氣血凝滯,年數(shù)深遠(yuǎn),漸長(zhǎng)漸大之癥。何謂癭,其皮寬,有似櫻桃,故名癭,亦名癭氣,又名影袋。”現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)橋本病患者早期多以頸部不適感、局部壓迫感或甲狀腺區(qū)隱痛前來(lái)就診,常伴有周身乏力、情緒不寧或兼有腰膝酸軟等癥狀,故也將本病歸屬“虛勞”范疇。
1.2 病因病機(jī),經(jīng)典論述 關(guān)于該病的病因病機(jī)古代醫(yī)籍有如下闡述?!夺t(yī)宗金鑒·外科癭瘤篇》曰:“癭瘤二證……多外因六邪,榮衛(wèi)氣血凝郁?!薄吨T病源候·癭候》曰:“諸山水黑土中,出泉流者,不可久居,常食令人作癭病?!薄峨s病源流犀燭·頸項(xiàng)病源流》曰:“西北方依山聚澗之民,……往往生結(jié)囊如癭?!薄吨T病源候論·癭候》又曰:“癭者由憂恚氣結(jié)所生,動(dòng)氣增患?!泵鳌り悓?shí)功《外科正宗·癭瘤瘦瘤論》云“人生癭瘤之癥……乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”古代前賢對(duì)癭病的病因病機(jī)有廣泛認(rèn)識(shí),論證了癭病發(fā)病是由外感六淫之邪、地理因素、飲食失宜、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致氣機(jī)郁滯,津液不得正常輸布,凝聚成痰,氣滯痰凝,久之引起血脈瘀阻而成。
1.3 肝、脾、腎與橋本甲狀腺炎 肝臟作為人體內(nèi)臟最大的器官,中醫(yī)認(rèn)為肝臟參與機(jī)體的情緒免疫調(diào)節(jié),故甲狀腺功能的紊亂與肝密切相關(guān)。如肝失疏泄、氣機(jī)失調(diào)、心理應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂累及下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng),進(jìn)一步引起機(jī)體氣血津液代謝失調(diào)[3]。中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本,氣血生化之源,參與體內(nèi)物質(zhì)代謝。脾氣虛不能充養(yǎng)肺氣則實(shí)表護(hù)衛(wèi)的防御機(jī)能下降,臨床脾虛患者常伴有免疫功能的降低,體內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂及甲狀腺功能的失調(diào)。腎主一身之陰陽(yáng),中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎”為“先天之本,后天之根”。腎的生理功能以腎精為基礎(chǔ),表現(xiàn)為腎氣,腎氣也是人體御邪抗病的正氣的根源。腎主骨生髓,而骨髓又是免疫細(xì)胞的主要來(lái)源,因此腎臟與免疫功能有著密切的關(guān)系。另有臨床研究顯示,通過(guò)對(duì)不同甲狀腺功能的AITD 病人進(jìn)行中醫(yī)辨證分型,初步指出腎上腺皮質(zhì)功能變化和甲狀腺自身免疫抗體與腎虛證具有相關(guān)性。中醫(yī)多將自身免疫抗體增高或伴有甲減的患者辨證為腎陽(yáng)虛證[4]。由此可見,人體的免疫功能離不開肝脾腎的調(diào)節(jié)與平衡。張?zhí)m結(jié)合古代醫(yī)家對(duì)癭病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)以及患者臨床的常見癥狀將橋本病亞臨床期的病機(jī)總結(jié)為肝郁脾虛或兼腎虛,并研制了疏肝健脾兼補(bǔ)腎的中藥復(fù)方,臨床防治橋本病亞臨床期取得確切療效 。
張?zhí)m科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)化裁古方逍遙散總結(jié)得出具有疏肝健脾、補(bǔ)腎軟堅(jiān)功效的中藥復(fù)方軟堅(jiān)消癭湯,并經(jīng)前期臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥復(fù)方對(duì)橋本病療效確切。
2.1 立法依據(jù)及方藥組成 基于橋本病亞臨床期發(fā)病機(jī)制,治療當(dāng)以疏肝健脾兼補(bǔ)腎,調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、扶正補(bǔ)虛,使機(jī)體陰平陽(yáng)秘,氣血營(yíng)衛(wèi)調(diào)和,臟腑經(jīng)絡(luò)協(xié)調(diào)。橋本病亞臨床期以肝郁脾虛為病機(jī)關(guān)鍵,肝郁氣滯日久,橫逆犯脾,氣血津液運(yùn)行不利,痰瘀滋生,并貫穿橋本病病程始末。常用藥物包括疏肝柔肝解郁之柴胡、香櫞、佛手、白芍等藥加理氣健脾之陳皮、白術(shù)等以疏肝健脾。除脈絡(luò)氣機(jī)不暢,機(jī)體運(yùn)行不利外,久病必瘀,當(dāng)以當(dāng)歸活血行氣以祛瘀血。腎為先天之本,五臟陰陽(yáng)之根,久病及腎,腎氣虛衰,患者多數(shù)存在神疲乏力、腰酸耳鳴等癥狀,應(yīng)用補(bǔ)腎類中藥固本培元無(wú)可厚非。
本團(tuán)隊(duì)治療橋本病亞臨床期的中藥復(fù)方主要由柴胡、香櫞、佛手、白術(shù)、白芍、當(dāng)歸、陳皮、熟地黃等藥物組成,具有疏肝健脾補(bǔ)腎、軟堅(jiān)消癭之功效。方中柴胡升陽(yáng)、疏肝解郁,為順肝之要藥,行肝膽之經(jīng),為少陽(yáng)、厥陰之引經(jīng)藥。柴胡的主要成分柴胡皂甙具有抗炎、抗免疫作用,包括致炎因子的釋放,提高細(xì)胞和體液免疫功能,抑制T 淋巴細(xì)胞受體的生成。香櫞與佛手相配以助柴胡疏肝解郁之功?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)香櫞富含橙皮苷、維生素C 等揮發(fā)油,具有抗炎和促進(jìn)免疫功能的作用;佛手多糖可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能,對(duì)多環(huán)節(jié)免疫功能有明顯促進(jìn)作用,尤其對(duì)抗環(huán)磷酰胺所致的免疫功能低下,在臨床上可明顯改善患者的免疫功能。白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng),以白芍之酸斂,制柴胡之辛散。現(xiàn)代藥理研究表明,白芍總苷可促進(jìn)白三烯B4生成起到調(diào)節(jié)免疫和抗炎的作用。當(dāng)歸補(bǔ)血活血行氣,可以收斂柴胡之疏泄太過(guò),補(bǔ)肝體以助肝用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸中性油總酸通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率以促進(jìn)細(xì)胞免疫[5]。腎為先天之本,稟受于父母,腎精及腎氣的盛衰直接影響機(jī)體的發(fā)育或衰退情況,決定著人體先天稟賦的強(qiáng)弱,即機(jī)體與生俱來(lái)的免疫功能。組方中熟地黃為補(bǔ)血生精、滋陰補(bǔ)腎之要藥,有研究[6]表明熟地黃等補(bǔ)腎藥通過(guò)下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖修復(fù),并具有抗氧化、抗纖維化等作用[7]。佐白術(shù)補(bǔ)益后天以達(dá)到補(bǔ)腎健脾、先后天同補(bǔ)以充養(yǎng)腎氣,增強(qiáng)機(jī)體免疫力。
2.2 中藥復(fù)方療效機(jī)制研究 本團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示軟堅(jiān)消癭湯具有顯著減輕甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)而減輕甲狀腺組織病理?yè)p傷的作用,同時(shí)有效降低甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)水平和血清炎癥因子(白介素1、白介素4、白介素6 及TNF-α)的表達(dá)[8-9];具有促進(jìn)Bcl-2 表達(dá),下調(diào)凋亡蛋白Fas、Fas-L 表達(dá)的作用[6,10-11]。為進(jìn)一步深入探討疏肝健脾兼補(bǔ)腎中藥復(fù)方抗炎和抗凋亡的療效機(jī)制,我們基于大鼠橋本病肝郁脾虛病癥結(jié)合模型,提出肝郁脾虛是導(dǎo)致甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞凋亡的重要病理基礎(chǔ)的假說(shuō),并從與Treg/Th 17 平衡失調(diào)引起炎癥反應(yīng)及影響凋亡的TLRs/MyD 88/NF-κB 信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白Foxp3、RORγt 的表達(dá),探討疏肝健脾兼補(bǔ)腎中藥復(fù)方的抗炎及抗凋亡機(jī)制[12-13]。
盡管橋本病肝郁脾虛兼腎虛病癥的原始病因及臨床表現(xiàn)各異,癥狀也多虛實(shí)夾雜,但陰陽(yáng)和正邪是其病理改變的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)。本課題組疏肝健脾兼補(bǔ)腎中藥復(fù)方的組方原則與橋本病的病機(jī)特點(diǎn)及病理改變相吻合,故調(diào)和陰陽(yáng)、祛邪扶正應(yīng)當(dāng)成為橋本病肝郁脾虛兼腎虛的基本治療原則。
3.1 調(diào)和陰陽(yáng),執(zhí)簡(jiǎn)馭繁,保持免疫平衡 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)平衡理論認(rèn)為人體或動(dòng)物體內(nèi)存在許多對(duì)偶關(guān)系,這正與陰陽(yáng)理論有相似之處。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),在肝郁脾虛兼腎虛橋本病模型大鼠中,大鼠甲狀腺組織中調(diào)節(jié)Th 17 的特異性轉(zhuǎn)錄因子RORrt 表達(dá)水平明顯升高,作為Treg 標(biāo)記物的Foxp 3 蛋白表達(dá)明顯降低。伴隨著Treg/Th 17 的失衡,T 細(xì)胞的分化逐漸失衡,誘發(fā)橋本病的發(fā)生。Treg和Th 17之間存在著相互依存、相互制約和相互轉(zhuǎn)化的對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系[14-15]。只有各層次的對(duì)偶處于相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡才能維持機(jī)體的健康狀態(tài)。若Treg/Th 17 失衡,機(jī)體便會(huì)發(fā)生病理變化引起疾病,甚至危及生命。這種對(duì)偶平衡理論與祖國(guó)醫(yī)學(xué)的陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)從不同角度闡述人體生命活動(dòng)的本質(zhì),都強(qiáng)調(diào)了機(jī)體各層次間相互依存、相互制約,進(jìn)而達(dá)到陰平陽(yáng)秘的論點(diǎn)相一致。Treg 細(xì)胞能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生,故可以歸屬于中醫(yī)“陰”的范疇;Th 17 細(xì)胞能夠促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生,故歸屬于中醫(yī)“陽(yáng)”的范疇。
本團(tuán)隊(duì)前期實(shí)驗(yàn)研究證明疏肝健脾兼補(bǔ)腎的軟堅(jiān)消癭湯可降低Th 17,升高Treg,起到調(diào)節(jié)Treg/Th 17平衡作用,這與中醫(yī)“調(diào)和陰陽(yáng),以平為期”的理論相吻合,使機(jī)體陰平陽(yáng)秘,氣血調(diào)暢,臟腑經(jīng)絡(luò)功能協(xié)調(diào),營(yíng)衛(wèi)之氣亦各行其道,免疫功能隨之調(diào)和。
3.2 扶正祛邪,有的放矢,調(diào)節(jié)免疫功能紊亂 邪毒是一種引發(fā)和加重橋本病的重要因素。外感六淫之邪、地理因素、飲食失宜、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致氣機(jī)郁滯,津液不得正常輸布,凝聚成痰,氣滯痰凝,久之引起血脈瘀阻而發(fā)為癭病?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[16]發(fā)現(xiàn),橋本病引起機(jī)體炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子、補(bǔ)體活化、代謝產(chǎn)物的潴留以及失治誤治之藥毒均屬于邪毒范疇,亦是誘發(fā)和加重橋本病至關(guān)重要的病理因素。在由甲狀腺中的固有細(xì)胞或炎癥免疫細(xì)胞釋放的Toll樣受體作用下,先激活MyD 88 依賴性通路,再激活下游NF-kB 后將信息從胞漿傳至細(xì)胞核內(nèi),與相應(yīng)順式作用元件相結(jié)合,調(diào)控炎癥因子的轉(zhuǎn)錄,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡參與橋本甲狀腺炎的發(fā)病[17-18]。故外來(lái)之“毒”乃橋本病形成的始動(dòng)因素。
橋本病發(fā)病是由導(dǎo)致機(jī)體引起炎癥、免疫反應(yīng)的一些自身抗體、細(xì)胞因子、促凋亡因子等“邪毒”乘虛而入所致?!靶爸鶞?,其氣必虛”,因此橋本病亞臨床期患者臨床常出現(xiàn)周身乏力、腰膝酸軟等不適癥狀,可見正氣虧虛是橋本病的發(fā)病基礎(chǔ)和關(guān)鍵。現(xiàn)代研究[19-20]發(fā)現(xiàn),脾虛腎虛時(shí)可發(fā)生程序性細(xì)胞死亡,即細(xì)胞凋亡,故健脾補(bǔ)腎可以起到扶助正氣的作用。課題組前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)軟堅(jiān)消癭湯干預(yù)后肝郁脾虛型橋本病大鼠甲狀腺組織中細(xì)胞凋亡數(shù)明顯減少,同時(shí)伴有TLR 2、TLR 4、MyD 88、NF-κB p 65 等相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)顯著下調(diào)。因此軟堅(jiān)消癭湯可通過(guò)抑制TLRs/ MyD 88/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)減少肝郁脾虛型橋本病大鼠甲狀腺細(xì)胞凋亡,并減輕甲狀腺組織濾泡細(xì)胞的破壞,其療效機(jī)制與中醫(yī)祛邪扶正之思想不謀而合。
綜上所述,在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中,根據(jù)橋本病的病因病機(jī),予患者疏肝解郁兼補(bǔ)腎之法取得了良好的臨床療效,阻斷并減少了甲狀腺功能異常發(fā)生的概率,并于后期在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了疏肝解郁兼補(bǔ)腎法治療橋本甲狀腺炎的療效機(jī)制。軟堅(jiān)消癭湯對(duì)橋本甲狀腺炎亞臨床期的早期干預(yù)不僅緩解了患者的許多亞健康癥狀,還從分子生物學(xué)角度驗(yàn)證了其發(fā)病機(jī)制,規(guī)范了橋本病亞臨床期的治療方法。