霍薪利，王 柯，羅 亮

(1.南通大學醫(yī)學院，江蘇 南通 226000；2.江蘇省原子醫(yī)學研究所，江蘇 無錫 214063；3.南通大學無錫臨床學院 無錫市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 無錫 214000)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是嚴重威脅人類健康的常見呼吸危重癥[1]。影像學技術是探索ARDS病理生理機制及疾病演進過程的重要手段。以胸部X線攝影及CT為代表的傳統(tǒng)影像學技術對了解肺組織解剖結構信息、觀察肺組織局部通氣及量化肺容量等方面均具有重要意義，然而肺此時的組織解剖結構變化往往為肺部炎癥損傷晚期事件[2]甚至已發(fā)生不可逆損傷，而對于ARDS早期診斷、病情監(jiān)測和評價療效的價值有限。

隨著分子標記技術及圖像分析技術的快速發(fā)展，新型分子影像學技術可為ARDS提供更早期臨床信息。PET是最常用的分子成像技術之一，能在不同放射性示蹤劑支持下追蹤人體及動物模型的特定生物過程。18F-FDG是目前應用較廣泛的放射性示蹤劑，對于診斷腫瘤與監(jiān)測療效具有重要應用價值[3]。18F-FDG攝取與組織代謝活動密切相關[4]。18F-FDG PET能從分子水平反映肺組織區(qū)域代謝及局部炎癥活動變化，對早期診斷ARDS、監(jiān)測病情以及評價療效等均具有重要應用價值[5]。本文圍繞18F-FDG PET用于ARDS進展進行綜述。

1 ARDS概述

ARDS是由肺源性或全身性危險因素引起的臨床綜合征，進展迅速，病死率高；其典型病理學改變可大致分為滲出期、增生期和纖維化期[6]。滲出期多見于肺損傷后第1周，肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞彌漫性炎癥及廣泛損傷致肺泡-毛細血管屏障通透性增高，導致大量炎性細胞及液體滲出。損傷后最初24～48 h內，胸片可能仍顯示正常(肺部原始病變除外)；之后2～3天，雙肺可出現(xiàn)斑片狀浸潤影，并迅速進展為彌漫性肺實變損傷，甚至出現(xiàn)“白肺”[7]。肺損傷后1～3周為增生期，肺組織啟動修復機制，肺泡間隔的間質細胞和成纖維細胞增生，上皮重建，肺泡結構及功能開始恢復。生存超過3～4周的ARDS患者的肺泡間隔和肺泡壁廣泛增厚，纖維組織增生，進入纖維化期[8]。值得注意的是，滲出和增生可能同時發(fā)生，故不能機械地依據(jù)病程長短簡單進行病理分期，建議在損傷后第1周內盡早實施抗纖維化治療[5]。目前對于ARDS尚缺乏特異性治療藥物及治療手段，而病情嚴重程度與肺泡損傷情況密切相關，故損傷后前7天可能是治療干預的關鍵時期，早期診斷、早期治療可改善預后。

2 18F-FDG PET成像原理

18F-FDG為葡萄糖類似物，可被細胞以與葡萄糖的相同轉運蛋白和速率攝取，在己糖激酶作用下實現(xiàn)磷酸化，但其磷酸化產物不能進一步糖酵解。經靜脈注射1 h后，在肺、腦和心臟等去磷酸化酶活性相對較低的器官中，18F-FDG的去磷酸化可忽略不計，即認為18F-FDG滯留在細胞內[9]。炎癥激活狀態(tài)下,炎性細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白表達增加，炎癥部位釋放的細胞因子和生長因子可增強葡萄糖轉運蛋白對脫氧葡萄糖的轉運[10]，例如激活的中性粒細胞主要依賴無氧糖酵解產生能量，其參與代謝消耗的葡萄糖遠高于其他炎性細胞和肺實質細胞，可達到非激活狀態(tài)下的20～30倍[11-12]。18F-FDG攝取情況與葡萄糖代謝密切相關，故可作為檢測生物體內中性粒細胞募集和激活的指標[13]，用于動態(tài)監(jiān)測肺局部炎癥反應程度，且其信號強度由炎性細胞浸潤的絕對數(shù)及激活狀態(tài)共同決定。

3 18F-FDG PET在ARDS中的應用

3.1 早期診斷ARDS18F-FDG PET通過反映肺內中性粒細胞募集和激活情況而間接提示肺部局部炎癥活動狀態(tài)，可作為早期肺損傷的生物標記物[14]。RODRIGUES等[15]在一項前瞻性研究中納入8例閉合性胸部創(chuàng)傷和肺挫傷患者，4例進展為ARDS，其中3例肺組織存在彌漫性18F-FDG攝取，而5例非ARDS患者僅提示CT高密度區(qū)域存在局灶性18F-FDG攝??；此外，進展為ARDS患者肺正常通氣區(qū)域亦表現(xiàn)為18F-FDG彌漫性攝取，提示PET可于達到臨床診斷ARDS標準前檢出18F-FDG異常攝取。動物實驗[16]亦表明，18F-FDG彌漫攝取先于氣體交換變化、肺密度增加及肺水腫等。因此，對于肺組織存在18F-FDG彌漫性攝取的患者，應考慮ARDS。

3.2 指導機械通氣 機械通氣通過改善氣體交換而提升氧合水平，從而為治療患肺爭取恢復時間，是目前重癥病房應用最為廣泛的呼吸治療方式，亦為治療ARDS的重要手段。然而建立人工氣道與外部施加正壓通氣在一定程度上與人體生理狀態(tài)下的呼吸力學相悖，過高的潮氣量和正壓水平可能引起肺泡發(fā)生非生理性應激和損傷，激活局部肺組織代謝，導致局部炎癥和機械損傷[17-18]而誘發(fā)呼吸機相關肺損傷(ventilator-induced lung injury, VILI)。

BELLANI等[19]對10例ARDS的臨床研究結果顯示，接受機械通氣治療后，患者整個肺臟代謝活動明顯增強。值得關注的是，肺組織對18F-FDG出現(xiàn)強攝取，不僅局限于肺泡塌陷的非充氣區(qū)域，還涉及CT顯示充氣正常區(qū)域，提示即使CT提示形態(tài)正常肺區(qū)也可能存在嚴重炎癥反應，而18F-FDG可作為機械通氣狀態(tài)下評估肺部炎癥的敏感指標。de PROST等[20]觀察內毒素血癥所致肺損傷綿羊模型，證實保護性機械通氣可在一定程度上改善炎癥細胞的代謝活性和炎癥的空間異質性；但MOTTA-RIBEIRO等[21]同樣針對內毒素誘導的急性肺損傷綿羊模型利用18F-FDG PET監(jiān)測肺組織局部炎癥活動，發(fā)現(xiàn)在臨床診斷ARDS尚未能成立時，早期采用小潮氣量保護性機械通氣并不利于肺內通氣均勻分布。調整ARDS患者呼吸機參數(shù)時，在保證患者必要氧合的前提下，應對如何更好地實現(xiàn)通氣均勻分布和減少VILI發(fā)生進行仔細權衡[18]。18F-FDG PET能無創(chuàng)動態(tài)評估肺部炎癥，且敏感性好，可用于指導ARDS患者機械通氣，實施個性化肺保護性通氣。

3.3 早期診斷肺纖維化 纖維化是組織慢性損傷—修復的常見結果，現(xiàn)代分子影像學技術在無創(chuàng)早期診斷肺纖維化方面具有獨特優(yōu)勢。ZAMBELLI等[22]觀察酸滴入誘導肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肺損傷急性期后18F-FDG核素信號持續(xù)存在與2周后肺順應性改變相關，原因可能是炎癥反應持續(xù)存在，導致肺損傷局部發(fā)生纖維化。為觀察短期接觸PM2.5能否誘發(fā)肺纖維化，SUN等[23]將實驗大鼠暴露于PM2.5(1.8～16.2 mg/kg體質量)環(huán)境中1個月，之后正常喂養(yǎng)18個月，結果顯示暴露后第12個月實驗組大鼠肺內開始出現(xiàn)零散18F-FDG高攝取區(qū)，第18個月時實驗組大鼠肺臟18F-FDG高攝取區(qū)呈彌漫分布；提示短期PM2.5暴露可能導致后期肺纖維化風險增加，18F-FDG PET可動態(tài)監(jiān)測肺內糖代謝情況，進而早期評估肺纖維化。上述研究結果表明，重復PET掃描能動態(tài)追蹤慢性炎癥過程，有助于早期診斷纖維化。

3.4 評價療效18F-FDG PET量化評價肺局部炎癥的敏感性好。CHEN等[24]在一項臨床試驗中采用18F-FDG PET評估洛伐他汀與重組人活化蛋白C的抗感染作用，結果表明洛伐他汀可在一定程度上減輕肺部感染，而重組人活化蛋白C無明顯抗感染作用。作為葡萄糖類似物，18F-FDG被細胞捕獲后，其磷酸化產物不能進一步糖酵解而滯留在細胞內，基于此可用于標記和追蹤干細胞。CARDENES等[25]對ARDS綿羊模型以18F-FDG標記多潛能成體祖細胞(multipotent adult progenitor cell, MAPC)，發(fā)現(xiàn)MAPC分布和滯留情況與其輸送方式有關，然而無論是氣管內給藥還是經靜脈給藥，動脈氧合改善程度均相近。基于18F-FDG本身的生物代謝特性，18F-FDG PET能無創(chuàng)、動態(tài)、量化評價肺局部炎癥，可用于ARDS診療和療效評估。

4 小結與展望

新型分子影像學技術為探索ARDS病理生理機制及優(yōu)化臨床診療提供了重要依據(jù)，是推進ARDS臨床診療進展的可靠工具。18F-FDG PET能無創(chuàng)、量化肺局部炎癥，對于診斷ARDS、病情監(jiān)測和評價治療效果等具有重要臨床意義。雖然因PET檢查成本高、輻射暴露明顯及患者不便于轉運，尚未用于ARDS臨床常規(guī)診療，但其在鑒別診斷、評估肺部受累程度、監(jiān)測病程進展等方面的獨特價值值得重視。