曾昭豪，黃坤玉，汪 露，李曉婷，徐葉子，畢 偉，3△

(1．暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510632；2．暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632；3．暨南大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)研究所，廣東 廣州 510632)

結(jié)核性腦膜腦炎(TBM)是由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜及腦實(shí)質(zhì)非化膿性炎癥，常繼發(fā)于粟粒性結(jié)核或其他臟器結(jié)核病變。在病理上可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)及腦膜上散在分布的干酪樣結(jié)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核分枝桿菌的侵襲可占全身性結(jié)核病的6%，但由于其臨床表現(xiàn)形式多樣，癥狀不典型，且TBM無(wú)特有的臨床癥狀，通常影響該病的早期診斷及治療[1-2]。對(duì)TBM的診斷主要依據(jù)病史、臨床癥狀、腦脊液檢查及影像學(xué)資料進(jìn)行綜合考慮，但傳統(tǒng)檢查手段仍存在陽(yáng)性率低、延遲性等問(wèn)題，本研究通過(guò)對(duì)1例臨床癥狀極不典型TBM患者的診治經(jīng)過(guò)展示并進(jìn)行分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，推薦將宏基因下一代測(cè)序技術(shù)作為T(mén)BM常規(guī)診斷的方法。

1 臨床資料

患者，男，73歲。因頭痛9個(gè)月，加重3 d于2019年11月7日入院。患者入院前9個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭部脹痛，無(wú)惡心、嘔吐等表現(xiàn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療頭痛無(wú)明顯改善，具體診治經(jīng)過(guò)不詳。入院前3 d患者感頭痛明顯加重，主要表現(xiàn)為右側(cè)間斷性難以忍受的頭痛，并伴嘔吐。既往有腦梗死病史，否認(rèn)結(jié)核、肝炎等病史。入院查體：左上肢肌力Ⅳ級(jí)，左下肢肌力Ⅲ級(jí)，右側(cè)肢體肌力正常，左側(cè)痛覺(jué)較右側(cè)下降，雙側(cè)巴氏癥陽(yáng)性。心、肺、腹未見(jiàn)異常，移動(dòng)性濁音陰性，無(wú)皮膚黃染。頭顱磁共振檢查提示右側(cè)顳葉一不規(guī)則異常信號(hào)影，大小1.7 cm×1.2 cm×1.4 cm，病灶大部分邊界不清并環(huán)形強(qiáng)化，且在右側(cè)外側(cè)裂池、橋前池、環(huán)池、縱裂池及鞍上池內(nèi)見(jiàn)多發(fā)條片狀強(qiáng)化影，右側(cè)顳葉、頂葉、外囊軟化灶形成。但患者自起病以來(lái)無(wú)發(fā)熱等感染的臨床表現(xiàn)，也不能排除其他可能占位性病變。初步診斷偏向于轉(zhuǎn)移瘤的可能性較大，進(jìn)行全身正電子發(fā)射斷層掃描/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)檢查結(jié)果提示右側(cè)額顳葉、頂葉皮層下腦水腫，右側(cè)鞍旁糖代謝增高灶，幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張，考慮為腦部感染病變伴肉芽腫形成、梗阻性腦積水的可能。其余部位可見(jiàn)左肺下葉背段高密度影伴輕度糖代謝增高，考慮為感染性病變。住院第9天時(shí)患者同意進(jìn)行腰椎穿刺檢查，并送NGS公司使用宏基因下一代測(cè)序技術(shù)檢查以明確感染及確定病原體，患者腦脊液無(wú)色透明，顱內(nèi)壓為130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞比例為63%，多核細(xì)胞比例為37%，紅細(xì)胞為0，白細(xì)胞51×106L-1，葡萄糖1.09 mmol/L，微量蛋白為1 439 mg/L。次日宏基因下一代測(cè)序結(jié)果很快回報(bào)提示結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群拷貝數(shù)為31。TBM診斷明確。但患者開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)呃逆，且意識(shí)水平下降，急查頭顱CT顯示雙側(cè)幕上腦室擴(kuò)大，腦室周邊水腫帶明顯，腦積水嚴(yán)重，提示發(fā)生急性梗阻性腦積水。給予甘露醇降顱壓治療，住院第13天患者出現(xiàn)昏迷，緊急啟動(dòng)腦室外引流手術(shù)治療，術(shù)后患者仍處于昏迷狀態(tài)，患者的家屬放棄治療要求出院。

2 討 論

結(jié)核分枝桿菌最常見(jiàn)累及的器官是肺部，而少部分可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起TBM，這種疾病通常比肺結(jié)核更具破壞力，且臨床癥狀的非特異性及實(shí)驗(yàn)室檢查的低效性往往使診斷十分困難，常因診斷延誤導(dǎo)致患者死亡。國(guó)外有研究表明，僅36%的TBM患者能被臨床醫(yī)生下意識(shí)考慮此診斷的可能，且僅6%的患者得到了針對(duì)性治療[3]。國(guó)內(nèi)學(xué)者李奇志等[4]研究報(bào)道32例小兒TBM誤診率高達(dá)81.2%。因此，TBM當(dāng)前仍存在識(shí)別難、誤診率高等問(wèn)題。

當(dāng)前對(duì)TBM的診斷主要依靠患者病史、臨床特征、腦脊液檢查及影像學(xué)資料等方法的綜合評(píng)估[5]。詢(xún)問(wèn)病史時(shí)對(duì)已知的與患結(jié)核病者緊密接觸的患者應(yīng)高度警惕TBM的發(fā)生，另外有艾滋病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、麻疹、惡性腫瘤、成人使用免疫抑制劑、酗酒等結(jié)核分枝桿菌高感染風(fēng)險(xiǎn)因素的患者同樣應(yīng)高度懷疑TBM的存在[6]。TBM患者臨床癥狀多樣，與受累部位有關(guān)，早期可有疲勞、不適、肌痛、發(fā)熱、精神異常等非特異性表現(xiàn)，大多數(shù)TBM患者2～8周后可出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、嘔吐、畏光等臨床特征，甚至到后期的腦神經(jīng)麻痹、腦積水、腦梗死、精神障礙等神經(jīng)功能障礙[7-9]；然而，上述癥狀并非TBM患者所特有的，發(fā)病早期臨床醫(yī)生更偏向于考慮為其他疾病，延誤了早期診斷。當(dāng)病史及臨床癥狀指向中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核分枝桿菌侵襲感染時(shí)影像學(xué)檢查則被認(rèn)為是早期診斷TBM的基石[9]。頭顱CT檢查可表現(xiàn)為腦積水、多發(fā)鈣化、顱底蛛網(wǎng)膜炎，甚至表現(xiàn)為無(wú)明顯異常[10]。磁共振成像檢查通常有基底腦膜增強(qiáng)/基底滲出液、腦積水和梗死三聯(lián)征表現(xiàn)[11]。本例患者無(wú)明確的結(jié)核病接觸史，另外，不存在結(jié)核分枝桿菌感染高風(fēng)險(xiǎn)因素，臨床癥狀以持續(xù)頭痛為主要表現(xiàn)，并伴單純肢體輕度乏力。盡管影像學(xué)檢查具備TBM三聯(lián)征表現(xiàn)，但因病史及臨床癥狀均未明確指向TBM，故臨床醫(yī)生并未考慮到TBM，直接導(dǎo)致了本例患者早期診斷的延誤。

目前，傳統(tǒng)微生物學(xué)技術(shù)仍是診斷TBM最廣泛的方法，但不可避免地因結(jié)核分枝桿菌的習(xí)性特點(diǎn)導(dǎo)致培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)、檢出率低等問(wèn)題而將病情進(jìn)展迅速的TBM患者推向不利的位置[12-13]。核酸擴(kuò)增方法、抗體和抗原檢測(cè)或化學(xué)測(cè)定法，如腺苷脫氨酶和結(jié)核硬脂酸測(cè)量等更快診斷分子和生物化學(xué)分析技術(shù)等應(yīng)運(yùn)而生，以便早期診斷[12]，但這些方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，仍需在不同樣本類(lèi)型中規(guī)范化和進(jìn)一步在臨床中驗(yàn)證。

宏基因下一代測(cè)序技術(shù)能對(duì)微生物組總DNA或RNA含量進(jìn)行詳細(xì)測(cè)序，因此，能識(shí)別腦脊液潛在的任何病原體，有助于鑒別不同類(lèi)型的顱內(nèi)感染[14]，且可能成為慢性感染性腦膜炎或未確診病例的一線或二線診斷工具[15]。對(duì)本例患者補(bǔ)充使用了宏基因下一代測(cè)序技術(shù)作為T(mén)BM的快速診斷方法。本例患者有長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的頭痛病史，這種非特異的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料不得不傾向于腦炎或其他占位性疾病的診斷，患者因等待進(jìn)行PET/CT檢查而耗費(fèi)了較長(zhǎng)的時(shí)間，但隨后的腦脊液樣本使用宏基因下一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)次日即可明確TBM感染，若臨床醫(yī)師能盡早使用宏基因下一代測(cè)序技術(shù)作為診斷方法，患者將可能得益于這種新的技術(shù)而避免延誤病情。

作者分析本例患者誤診的主要原因如下：(1)依據(jù)患者病史及臨床癥狀，臨床醫(yī)師優(yōu)先考慮為腦血管病、腫瘤疾病等；(2)過(guò)分依賴(lài)影像學(xué)檢查結(jié)果即考慮腦腫瘤的可能性大；(3)只注重某一方面的癥狀而忽視了全面檢查；(4)由于TBM患者臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，易造成誤診。TBM患者的臨床表現(xiàn)多樣，因此，迅速識(shí)別影像學(xué)表現(xiàn)及高效迅速的臨床診斷方法顯得十分重要。作者推薦使用宏基因下一代測(cè)序技術(shù)，不僅有助于診斷顱內(nèi)感染性疾病，更有助于臨床醫(yī)師對(duì)不能明確的顱內(nèi)占位病變進(jìn)行鑒別診斷，且不會(huì)延誤患者的治療。腦脊液宏基因下一代測(cè)序技術(shù)在難以確診患者中的診斷作用很有前景，并可能作為腦炎患者的常規(guī)診斷程序。