胡江杉，李 佳，楊俊姝 (.湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，湖北 武漢 43006；.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065)

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因未明的以彌漫性肺泡炎、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂、肺纖維化為主要病理特征的慢性炎性反應(yīng)性間質(zhì)性疾病。臨床表現(xiàn)為早期急性下呼吸道感染，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、進(jìn)行性呼吸困難，最終多因呼吸衰竭而死亡[1-2]。特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率逐年升高，發(fā)病原因不明，病理機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制目前比較公認(rèn)的有慢性炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)。多種信號(hào)通路相互交錯(cuò)關(guān)聯(lián)，至今沒(méi)有確切有效的治療手段[3-4]。近年來(lái)，隨著對(duì)IPF研究的不斷深入，其發(fā)病機(jī)制和臨床治療取得了一定的進(jìn)展和突破。吡非尼酮、尼達(dá)尼布、N-乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素等廣泛用于臨床，肺移植也可挽救IPF患者生命。本文就近年來(lái)關(guān)于IPF發(fā)病機(jī)制和臨床治療研究進(jìn)展的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為臨床治療IPF提供依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1慢性炎性反應(yīng)：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，慢性炎性反應(yīng)是特發(fā)性肺纖維化的主要發(fā)病機(jī)制[5]。特發(fā)性肺纖維化是由不明致病因子引起的一種慢性炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致持續(xù)性的肺損傷和肺纖維化[6]，并認(rèn)為IPF發(fā)病初期，通過(guò)以抗炎為主的積極有效治療，可以阻止疾病的進(jìn)一步惡化，甚至逆轉(zhuǎn)肺纖維化的進(jìn)程。肺纖維化早期，受損的肺組織中有巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而通過(guò)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生一系列變化[7]。巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)和干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ),上述細(xì)胞因子可以介導(dǎo)纖維增生，并進(jìn)一步活化炎性細(xì)胞，從而形成一系列連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。持續(xù)的炎性反應(yīng)可以促使局部成纖維細(xì)胞遷移和過(guò)度增殖，加速成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促使纖維母細(xì)胞的擴(kuò)增，并能引起細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)在肺間質(zhì)中的異常沉積等[8-9]，進(jìn)而導(dǎo)致肺間質(zhì)細(xì)胞的重組，引發(fā)肺組織纖維化。

1.2細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)：細(xì)胞因子是指一類能在細(xì)胞間相互傳遞信息、并且具有免疫調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)和小分子多肽。眾多細(xì)胞因子間相互交叉、相互影響、相互作用，進(jìn)而形成復(fù)雜多變而協(xié)調(diào)有序的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞因子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病過(guò)程中能發(fā)揮調(diào)控作用，擔(dān)任著重要的角色[10]。①轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)是一類能夠發(fā)揮多重效應(yīng)的細(xì)胞因子，具有促纖維化效應(yīng)，且能刺激成纖維細(xì)胞，促使其合成細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，并可以抑制新合成基質(zhì)蛋白的酶解，抑制肺泡上皮細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)炎性細(xì)胞的表達(dá)，促血管生成等。總之，TGF-β在特發(fā)性肺纖維化的炎性、損傷和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[11]。②結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(Connective tissue growth factor，CTGF)是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)與肺組織的促纖維化密切相關(guān)的一類生長(zhǎng)因子，其對(duì)肺組織纖維化的作用比較單一，主要在癱瘓形成、損傷修復(fù)及病理狀態(tài)下，發(fā)揮一定的效應(yīng)[12]。CTGF所介導(dǎo)的TGF-β促纖維化作用，僅僅局限于結(jié)締組織中，也只在間質(zhì)細(xì)胞中有所表達(dá)。③白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)的結(jié)構(gòu)和功能較為復(fù)雜，研究顯示，IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生，并能反作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，能夠參與肺組織中免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程，并且發(fā)揮著重要作用[13]。④腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一類由巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生、分化的細(xì)胞因子，可以通過(guò)調(diào)節(jié)激酶-特異絲裂原活化蛋白激酶途徑，進(jìn)而增加肺組織中TGF-β的表達(dá)含量，促進(jìn)肺組織纖維化的發(fā)展，有學(xué)者認(rèn)為，TNF-α在肺組織中的表達(dá)含量水平可以作為判斷肺纖維化病變進(jìn)程的一個(gè)重要參考依據(jù)[14]。⑤層黏膜蛋白(Laminin，LN)是廣泛存在于細(xì)胞基底膜基質(zhì)中的一類細(xì)胞因子。研究顯示，LN能夠參與細(xì)胞的黏著、生長(zhǎng)與分化過(guò)程，并能吸引、黏附肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及炎性細(xì)胞，還可刺激巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌淋巴因子，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞膠原的合成，減緩IPF的發(fā)病進(jìn)程[15]。

2 臨床治療

2.1吡非尼酮：吡非尼酮作為現(xiàn)今唯一批準(zhǔn)用于治療IPF的臨床藥物，是一種口服、廣譜、抗纖維化的小分子化合物，具有抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的產(chǎn)生，但其具體作用機(jī)制尚不明確[16]。在肺損傷的同時(shí)進(jìn)行吡非尼酮干預(yù)，可以明顯改善肺組織的炎性反應(yīng)，降低IPF患者肺組織中羥脯氨酸的表達(dá)含量。大量研究證明，吡非尼酮可抑制TGF-β的基因表達(dá)，還可以減少TNF-α的生成，阻止TNF-α啟動(dòng)后續(xù)的組織修復(fù)和纖維化過(guò)程，抑制TNF-α誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)、組織的損傷和壞死的過(guò)程。此外，吡非尼酮能降低IPF患者堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)等細(xì)胞因子的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，刺激的肺成纖維細(xì)胞的有絲分裂，阻止成纖維細(xì)胞增殖，使膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ表達(dá)下降，抑制膠原合成并促進(jìn)膠原降解，防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成，有效延緩IPF的疾病進(jìn)展，但具體作用靶點(diǎn)尚不明確[17-19]。

2.2尼達(dá)尼布：尼達(dá)尼布作為一種給特發(fā)性肺纖維化患者帶來(lái)希望的新藥，已得到國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南或共識(shí)的認(rèn)可和推薦。研究表明，尼達(dá)尼布是一種可作用于多種酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)抑制劑，其作用部位在于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和PDGF受體的三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)，并與之進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷IPF發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要的成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，進(jìn)而起到緩解IPF患者臨床癥狀的目的，減輕肺纖維化程度[20-21]。在特發(fā)性肺纖維化的動(dòng)物模型中[22]，尼達(dá)尼布能夠發(fā)揮有效的抗炎和抗纖維化作用，可以減緩肺功能下降速度，該藥物還能抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化的過(guò)程，從而緩解疾病進(jìn)展。有研究顯示[23]，尼達(dá)尼布可有效緩解IPF患者的臨床癥狀，阻止疾病的進(jìn)一步惡化。其預(yù)防性給藥，還可用于IPF患者急性加重期的治療，減慢IPF的進(jìn)程，并且未見(jiàn)明顯增加心血管或出血等相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)較少，多數(shù)患者均可耐受。

2.3N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)屬于內(nèi)源性抗氧化谷胱甘肽(GSH)的前體，是一種左旋精氨酸的天然衍生物。有報(bào)道顯示，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和清除自由基的作用[24]，NAC進(jìn)入體內(nèi)后可迅速脫去乙酰，并轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽，進(jìn)而提高肺組織中谷胱甘肽的含量，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽進(jìn)行補(bǔ)充，達(dá)到增強(qiáng)其抗氧化功能的目的，抑制肺組織中成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖與分化，減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制膠原合成，從而實(shí)現(xiàn)減慢肺纖維化疾病進(jìn)展速度的作用。相關(guān)研究表明[25]，長(zhǎng)期服用NAC可有效緩解IPF患者的臨床癥狀，抑制IPF患者肺組織中肺泡上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，提高動(dòng)脈血氧分壓，改善肺功能，臨床運(yùn)用廣泛，療效顯著，安全可靠，但其治療IPF的作用機(jī)制尚不明確，單獨(dú)使用NAC治療特發(fā)性肺纖維化，對(duì)IPF患者的臨床癥狀及病理學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯改善，臨床效果不甚滿意[26]。

2.4糖皮質(zhì)激素：特發(fā)性肺纖維化曾長(zhǎng)期被認(rèn)為是一種慢性炎性反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，也一直作為治療IPF的首選藥物，在臨床運(yùn)用已有超過(guò)50年的歷史，是傳統(tǒng)治療肺纖維化的主要藥物，已被大多數(shù)患者所認(rèn)可和接受[27]。近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展，結(jié)果顯示，IPF患者接受糖皮質(zhì)激素治療后3～6個(gè)月，雖然患者肺功能相關(guān)指標(biāo)有所改善，但患者生存率并沒(méi)有明顯提高。類固醇激素對(duì)IPF的治療作用有限，由于缺乏其他有效的治療措施，糖皮質(zhì)激素在臨床的大量應(yīng)用也相對(duì)合理。大量研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸或細(xì)胞毒藥物，可以減少IPF患者支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞含量，明顯改善患者呼吸困難的癥狀，并能提高患者氧分壓。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥對(duì)特發(fā)性肺纖維化有一定的治療作用，但是長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，能給患者帶來(lái)較大的副作用和不良反應(yīng)，明顯降低病人的生活質(zhì)量，嚴(yán)重危害IPF患者的生命健康[28-29]。盡管如此，許多醫(yī)生仍舊建議口服小劑量糖皮質(zhì)激素，或糖皮質(zhì)激素與其他藥物聯(lián)合使用，治療不能確定活動(dòng)性且無(wú)激素禁忌證的IPF患者。

2.5肺移植：對(duì)于病情迅速惡化、肺功能嚴(yán)重受損、現(xiàn)有藥物治療效果較差、日常生活較為困難、且預(yù)期壽命只有1～2年，而無(wú)其他重要臟器衰竭的IPF患者，可考慮進(jìn)行肺移植。IPF是一種不可逆性、并能快速進(jìn)展性的疾病，肺移植可有效延長(zhǎng)患者生存期[30]。在IPF患者中，雙肺移植比單肺移植效果更好，移植存活率更高。肺移植手術(shù)作為有效延長(zhǎng)生命的唯一方式，費(fèi)用昂貴，風(fēng)險(xiǎn)較高，且肺移植術(shù)后患者整體生存率較低，并發(fā)癥較較多且復(fù)雜，臨床實(shí)施和運(yùn)用較為困難。

3 小結(jié)

特發(fā)性肺纖維化是一種進(jìn)展緩慢，但病死率極高的肺部疾病，肺纖維化發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，發(fā)病原因不明，病理機(jī)制復(fù)雜，多種信號(hào)通路相互交錯(cuò)關(guān)聯(lián)，目前較為公認(rèn)的有慢性炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)。IFP是一種纖維增生性疾病，肺泡上皮細(xì)胞慢性損傷和異常的組織修復(fù)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞灶的形成。成纖維細(xì)胞灶主要由成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞組成，肌成纖維細(xì)胞是成纖維細(xì)胞的活化形式，可引起基底膜中斷，促進(jìn)上皮細(xì)胞凋亡，并能阻止隨后的再上皮化發(fā)生，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積，造成肺纖維化、肺結(jié)構(gòu)破壞及肺功能喪失。在肺纖維化疾病產(chǎn)生發(fā)展的過(guò)程中，受損的肺泡上皮細(xì)胞進(jìn)入衰老相關(guān)的分泌表型狀態(tài)，產(chǎn)生并釋放大量的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，其中包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、腫瘤壞死因子-α、內(nèi)皮素-1、前列腺素、凝血因子等，進(jìn)而刺激炎性細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集、活化，產(chǎn)生一系列的連鎖反應(yīng)，使局部成纖維細(xì)胞遷移、過(guò)度增殖，最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[31]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于防治特發(fā)性肺纖維化，尚且缺乏有效的方法和藥物，至今沒(méi)有確切有效的治療手段。近年來(lái)，已有相關(guān)藥物用于臨床，可明顯緩解特發(fā)性肺纖維化的病程進(jìn)展，改善IPF患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。吡非尼酮是目前認(rèn)為臨床效果最佳的抗纖維化藥物，具有抗炎、抗纖維化、抗增生、抑制TGF-β及膠原合成的作用，且在臨床試驗(yàn)中取得明確的治療效果，值得在臨床推廣和運(yùn)用。尼達(dá)尼布具有有效的抗纖維化和抗炎作用，并能抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化，該藥物可減緩肺功能下降速度，從而緩解疾病進(jìn)程。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和清除自由基的作用，可抑制肺成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的過(guò)度增殖和分化，減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制膠原的合成，從而在肺纖維化疾病中起到預(yù)防疾病進(jìn)展的作用。糖皮質(zhì)激素是傳統(tǒng)治療肺纖維化的主要藥物，小劑量糖皮質(zhì)激素口服治療或與其他藥物聯(lián)合治療，對(duì)IPF的治療也有一定的療效，但由于糖皮質(zhì)激素的副作用明顯，不建議在臨床大量使用。除肺移植外，現(xiàn)有的藥物和治療手段僅僅能緩解IPF的癥狀，延緩病情的進(jìn)展，不能從根本上逆轉(zhuǎn)病情，或者治愈疾病。多數(shù)針對(duì)IPF治療藥物的研究都沒(méi)能取得令人滿意的效果，其原因可能在于對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制尚未解釋清楚，對(duì)IPF發(fā)病過(guò)程中的核心環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)問(wèn)題沒(méi)有充分的理解[32]，因此，開(kāi)展多種藥物、多靶點(diǎn)、隨機(jī)對(duì)照的聯(lián)合試驗(yàn)，以期尋找減慢甚至逆轉(zhuǎn)IPF疾病進(jìn)程的新方法，為IPF患者提供有效的治療。