★ 劉彩玲 華詩培 喻松仁 徐曉英 張一文 程紹民 王萍 王河寶（.江西中醫(yī)藥大學研究生院 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學 南昌 330004）

隨著社會和經濟的發(fā)展，人們的生活方式和飲食習慣發(fā)生巨大的改變。缺乏適量的運動及機體長期過度的營養(yǎng)攝入，導致人體內的脂質、葡萄糖、蛋白質代謝紊亂，引發(fā)一系列代謝性疾病，如肥胖癥、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、動脈粥樣硬化（AS）、腫瘤、2型糖尿病（T2DM）等。這些代謝性疾病的患病率在全球范圍呈快速增長的趨勢［1］，已成為嚴重威脅人類健康重大慢性疾病。自噬是一種防御和應激調控機制，當細胞在受到外界條件刺激或在內部條件發(fā)生變化時，如面臨營養(yǎng)缺失、低氧、過多細胞器和胞質成分的積聚等脅迫刺激，自噬會被激活，發(fā)揮促進細胞存活和保護細胞免受損傷的作用［2］。隨著對自噬的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)自噬生理病理功能與代謝及代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。近年來，大量研究表明中醫(yī)藥干預調節(jié)代謝性疾病的機制與自噬密切相關，因此本文通過查閱相關文獻，探討中醫(yī)藥調控自噬在防治常見代謝性疾病的研究概況。

1 自噬與代謝及相關常見代謝性疾病的關系

1.1 自噬與脂質代謝及相關疾病的關系自噬與脂質代謝關系密切。維持胞內脂質穩(wěn)態(tài)除了可以通過胞漿脂肪酶途徑，還可通過另一種重要途徑—脂噬，是由自噬溶酶體介導的脂滴降解［3］。研究發(fā)現(xiàn)細胞清除多余脂質的有效方式是自噬－溶酶體途徑［4］，可見脂噬對調節(jié)脂質代謝水平起著重要作用。因此，若自噬發(fā)生障礙，則會導致細胞內脂質代謝失衡，發(fā)生脂質蓄積，引起肥胖、非酒精性脂肪肝和動脈粥樣硬化等代謝性疾病。

肥胖是由于食物攝入和能量消耗之間的不平衡引起過多的白色脂肪組織（WAT）積累及自噬調控異常導致的慢性炎癥反應狀態(tài)［5］。自噬能夠調控脂肪細胞脂質代謝和脂肪細胞分化。表明短期內抑制細胞自噬會伴隨著補償性泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的上調，導致PPARγ2（脂肪形成關鍵轉錄因子）降解增加，進而抑制脂肪細胞分化，減少脂肪堆積，誘導白色脂肪細胞（WAC）棕色化［6］。故脂肪細胞抑制自噬，可引起WAC減少并促進WAC棕色化，從而起到防治肥胖病的效果。

非酒精性脂肪肝是以肝臟甘油三酯（TG）聚集和脂類代謝紊亂為特征［7］。自噬能夠通過持續(xù)降解脂滴從而調控脂質在肝臟中的豐度［8］。若持續(xù)的饑餓則會上調自噬，動員脂質來度過營養(yǎng)匱乏的環(huán)境。若營養(yǎng)過剩將導致肝臟發(fā)生自噬，降解脂滴以減少脂質蓄積。若仍無法上調自噬水平或自噬缺陷，將會導致良性脂質積累，則表現(xiàn)為非酒精性脂肪肝，并不斷加劇進展至非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化甚至肝癌的過程［9］。

動脈粥樣硬化是以脂類代謝紊亂為基礎血管炎癥改變的慢性炎癥性疾病，以動脈內膜積聚一層具有黃色粥樣外觀的脂質為特點。巨噬細胞對ox-LDL的攝取及吞噬，在AS的發(fā)生發(fā)展、斑塊破裂中發(fā)揮著重要的調控作用。同時脂噬在AS形成與發(fā)展中同樣扮演這著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)自噬途徑有助于調節(jié)動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞對脂質刺激的訪問［10］，通過溶酶體降解脂滴產生游離膽固醇，促使泡沫細胞內的膽固醇外流，減輕斑塊內的脂質沉積，穩(wěn)定斑塊［11］。因此，若巨噬細胞自噬功能障礙時必將導致血管穩(wěn)態(tài)失衡。

1.2 自噬與蛋白質代謝及相關疾病的關系細胞內蛋白質由長壽蛋白和短壽蛋白構成。細胞內蛋白質降解主要通過兩種途徑，一是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，主要降解大多數(shù)短壽蛋白質和單體的錯誤折疊蛋白；二是自噬-溶酶體系統(tǒng)，主要降解長壽蛋白、蛋白聚集體和受損細胞器［12］。在選擇性自噬降解錯誤折疊蛋白聚合物中，首先是錯誤折疊蛋白泛素化后積聚并形成聚集體，接著自噬受體蛋白P62、NBR1、HDAC6通過泛素結合結構域識別和結合自噬底物，同時與自噬體結合，再與溶酶體融合，最后錯誤折疊蛋白聚合物在溶酶體中被水解酶降解［13-14］。

多項研究表明，當泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能不足時，可激活自噬-溶酶體系統(tǒng)，由HDAC6、P62/SQSTM1和NBR1等信號蛋白介導此代償途徑［15-16］，因此，若泛素-蛋白酶體系統(tǒng)出現(xiàn)障礙及大量蛋白積聚，自噬將成為唯一降解途徑。同時若自噬-溶酶體系統(tǒng)長期抑制也會導致泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能的受損［17］?？梢姡允蓪Φ鞍踪|代謝發(fā)揮著重要的作用。若自噬損傷，隨著有毒或致癌的損傷蛋白質和受損多余的細胞器的累積，正常細胞的生長機制出現(xiàn)紊亂，導致許多蛋白質代謝相關疾病的發(fā)生，如腫瘤，神經性退行性疾病。

自噬貫穿腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并且在不同階段發(fā)揮著不同的作用。在正常細胞及在腫瘤形成的早期，自噬起著抑制腫瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在Atg5或Atg7敲除的小鼠會出現(xiàn)良性肝腺瘤，同時缺失p62可減少Atg7-/-肝腫瘤的大小［18］。在胃腸道、肺癌和乳腺癌等腫瘤中都檢測到了異常聚集的受體蛋白P62。因此在自噬缺陷型小鼠的組織和腫瘤中以及人類癌癥中，若無法通過自噬清除大量積聚的信號蛋白P62將導致腫瘤的生長［19］。P62不但在自噬選擇性調控細胞蛋白質量控制中起關鍵作用，而且它還參與細胞內多條重要信號通路的調控如Nrf2、mTORC1和NF-κB，若缺陷的自噬導致P62失調，此時Nrf2、mTORC1和NF-κB信號通路被激活，活性氧清除增強，使癌細胞得以生存［20］。故上述研究結果表明，通過激活自噬降低信號蛋白P62的積聚和降解蛋白聚集體，能夠達到預防腫瘤發(fā)生及抗癌的效果。在腫瘤形成后，自噬卻是起著促進癌細胞生存和增殖的作用，故這個階段抑制自噬成為治療腫瘤重要治療手段，而信號蛋白P62的積聚會導致自噬抑制。因此，可以通過自噬調控蛋白質代謝從而起到防治腫瘤的效果。

1.3 自噬與葡萄糖代謝及相關疾病的關系人體在饑餓的條件下，通過糖異生、糖原分解這兩個途徑協(xié)同調節(jié)葡萄糖水平。糖原分解代謝有兩種主要途徑，一是細胞質糖原由糖原磷酸化酶啟動的磷酸化途徑降解，二是在自噬泡中的糖原由溶酶體中的酸性α-葡萄糖苷酶水解［21］?？梢娮允烧{控在葡萄糖代謝中扮演著重要角色。在葡萄糖缺乏時，激素調節(jié)糖原降解釋放葡萄糖［22］。胰高血糖素是調控糖原分解的重要激素之一，同時有報道指出它是最早被發(fā)現(xiàn)可激活自噬［23］。胰高血糖素通過增加包裹糖原的自噬體的大小、數(shù)量和體積及溶酶體酸性糖苷酶的活性來增加糖原的降解［24］。AMPK是哺乳動物細胞內ATP的感受器，是自噬的關鍵調節(jié)因子。當細胞內葡萄糖限制時，AMP/ATP水平升高，激活AMPK，mTOR通路被抑制，從而促進自噬。

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是以高血糖為特征的葡萄糖代謝紊亂疾病。胰島素是由胰島β細胞分泌產生的機體內唯一降低血糖的激素。若胰島β細胞功能和數(shù)量均正常，則能夠分泌產生足夠的胰島素以克服外周胰島素抵抗，故胰島β細胞對調控人體血糖水平具有重要意義。2型糖尿病的發(fā)生是胰島素抵抗（IR）和胰島β細胞分泌功能障礙共同造成的。研究發(fā)現(xiàn) Atg7 基因敲除的ob/ob小鼠血清胰島素水平明顯下降，胰島β細胞出現(xiàn)凋亡并且其功能出現(xiàn)退化，形態(tài)學分析顯示 β 細胞線粒體腫脹、內質網(wǎng)擴張以及空泡改變，證明自噬能夠維持胰島β細胞結構和功能［25］。而線粒體受損是參與IR和胰島β細胞損傷的重要環(huán)節(jié)，研究顯示以線粒體為介導的自噬可維持胰島β細胞的結構和功能。可見，自噬在糖尿病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。因此，正確利用自噬可為糖尿病的早期預防、診療帶來新的契機。

2 中醫(yī)藥調控自噬在治療代謝性相關疾病方面的應用

2.1 肥胖

2.1.1 中藥單體中藥單體可通過抑制自噬，促進WAC棕色化，也可誘導線粒體自噬，減輕肥胖炎癥反應。小檗堿通過SIRT1激活誘導了FGF21的產生和分泌，促進白色脂肪的褐變而增加了能量消耗和體重減輕［26］。人參皂苷Rb2、芹菜素能夠抑制自噬，促進白色脂肪棕色化，減緩肥胖，而芹菜素抑制自噬可能與經典通路PI3K-Akt-mTOR有關［27-28］。雷公藤紅素可通過Nur77-TRAF2-P62/SQSTM1線粒體自噬通路，激活自噬，清除損失線粒體，抑制炎癥，達到治療肥胖癥功效［29］。

2.1.2 中藥復方加味大柴胡湯能夠通過 PINK1/Parkin 信號通路，促進肝郁脾虛型胰島素抵抗肥胖模型自噬小體的形成并增加自噬活性，減輕肥胖時氧化應激對線粒體的損傷，從而改善肝郁脾虛小鼠的肥胖和胰島素抵抗［30］。故本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，溫膽湯能夠通過調控脂肪細胞自噬活性，改善肥胖痰濕證炎癥狀態(tài)，起到減肥降脂的作用［31］。

2.2 非酒精性脂肪肝

2.2.1 中藥單體中藥單體可通過自噬進行細胞質脂滴選擇性降解，還可通過激活自噬，減輕氧化應激程度，調節(jié)炎癥反應。丹參酮ⅡA通過調控 PI3K/Akt/mTOR信號通路激活自噬從而降低肝臟脂質沉積［32］。小檗堿可使自噬基因Atg5脫乙酰化，通過SIRT1激活來增強自噬，或是通過 ERK 介導的 mTOR 信號途徑誘導肝細胞自噬，緩解肝臟中脂質的積累［26，33］?；⒄溶胀ㄟ^上調轉錄因子TFEB來激活自噬，減少肝臟脂質蓄積，并且還可改善脂質過氧化和炎癥［34］。芒果苷、木香內酯和澤瀉醇 A-24- 醋酸酯都可通過AMPK/mTOR 信號途徑激活自噬，降低肝臟脂質的積累，澤瀉醇 A-24- 醋酸酯還可通過 AMPK/mTOR 途徑激活自噬，抑制氧化應激損傷，改善肝臟炎癥［35-37］。

2.2.2 中藥復方加味茵芍散含藥血清能夠明顯激活III型PI3K/Beclin1信號通路，提高細胞內自噬水平，起到防治NAFLD的作用［38］。降脂顆粒和糖腎方可分別通過誘導mTOR、AMPK/SIRT途徑介導自噬，明顯改善肝細胞的肝功能障礙、脂質蓄積和肝脂肪變性［39-40］。脂肪方可通過PINK1/Parkin 途徑介導線粒體自噬，減少肝細胞內線粒體損傷，保護線粒體形態(tài)與功能，以保證肝細胞的存活［41］。澤瀉湯可通過降低氧化應激生物標志物水平，抑制肝組織自噬，減輕肝損傷［42］。

2.3 動脈粥樣硬化

2.3.1 中藥單體在進展期AS，適度的自噬能夠起到穩(wěn)定斑塊的作用，而過度的自噬則會引起細胞的死亡。中藥單體可以通過抑制或激活自噬來治療AS。丹參酮ⅡA可通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路激活ox-LDL誘導的氧化損傷血管內皮細胞適度自噬，對抗氧化應激［43］，另有研究發(fā)現(xiàn)，隨著丹參酮ⅡA濃度的增加，ox-LDL誘導的血管內皮細胞自噬水平明顯降低［44-45］，減少血管內皮細胞的死亡。引起兩種不同結果的原因可能是因丹參酮ⅡA具有雙向調節(jié)作用。光果甘草定部分抑制ox-LDL誘導的自噬，增強血管內皮細胞的活性，而其同樣呈濃度依賴性［46］。小檗堿、姜黃素可分別通過調控AMPK/mTOR、PI3K/Akt/mTOR信號誘導巨噬細胞自噬，減少泡沫細胞形成，降低脂質堆積并發(fā)揮抗炎作用［47-48］。

2.3.2 中藥復方調脂顆粒既能在生理狀態(tài)下上調內皮細胞自噬，又可在病理狀態(tài)下抑制內皮細胞自噬，從而發(fā)揮抗AS作用［49］。黃連解毒湯、補腎抗衰片、調脂通脈顆粒、散結通脈方通過激活巨噬細胞自噬活性，抑制巨噬細胞泡沫化，減輕斑塊脂質蓄積。黃連解毒湯、補腎抗衰片皆可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路來激活自噬，調脂通脈顆粒調控自噬可能與抑制Rho/Rock信號通路有關［50-53］。補陽還五湯既能夠抑制PI3K/Akt/mTOR自噬通路，激活巨噬細胞適度自噬，穩(wěn)定AS易損斑塊，又能夠抑制巨噬細胞炎癥反應，選擇性阻斷PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制自噬的過度發(fā)生，增強斑塊穩(wěn)定性［54-55］。

2.4 腫瘤

2.4.1 中藥單體自噬可以通過清除細胞生長不利因素，促進腫瘤細胞自噬性細胞死亡，但同時在腫瘤發(fā)展過程中腫瘤細胞的保護性自噬，使腫瘤能夠在惡劣環(huán)境生存，并使腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥作用。中藥單體可從這兩個方面發(fā)揮抗腫瘤作用。如人參皂苷Rh2、白頭翁能夠通過激活自噬，抑制P62/SQSTM1的過度積累，從而起到抗腫瘤作用［56-57］，半枝蓮總黃酮能夠促進自噬，抑制NLRP3炎癥小體的活化，從而起到抑制黑色素瘤作用［58］，蓮房原花青、大黃素通過ROS介導的線粒體途徑自噬導致細胞DNA損傷，進而誘導細胞凋亡［59-60］。而穿心蓮內酯、苦豆堿則是通過下調P62/SQSTM1的表達，抑制腫瘤細胞保護性自噬［61-62］，藁本內酯在他莫昔芬短時間沖擊法誘導乳腺癌細胞的耐藥性后，能夠抑制自噬，干擾DNA損傷修復，最終增強他莫昔芬的細胞毒性［63］。

2.4.2 中藥復方葉下珠復方Ⅱ號、貞術消積湯分別通過調節(jié)PI3K/Akt、STAT3/Survivin通路誘導肝癌細胞自噬，起到抑制肝癌細胞增殖的作用［64-65］。健脾養(yǎng)正消癥方、胃康顆粒都可通過促進自噬，從而抑制胃癌細胞生長，而胃康顆粒激活自噬與PI3K/Akt/mTOR信號通路有關［66-67］。清熱解毒方連花湯正丁醇和水提取物則通過激活 Akt/mTOR相關通路，抑制子宮內膜癌細胞自噬和增強細胞凋亡能力，起到抑癌作用［68］。

2.5 2型糖尿病

2.5.1 中藥單方中藥單體調控自噬在2型糖尿病治療中也發(fā)揮雙重作用，因此中藥單體調控自噬在胰島β細胞的自噬程度至關重要。山柰酚、飛薊賓能夠可分別通過調控AMPK/mTOR、mTOR信號通路誘導胰島β細胞自噬，保護胰島β細胞的穩(wěn)態(tài)［69-70］。而人參提取物則通過抑制自噬，減輕他克莫司誘導的氧化應激，改善胰島β細胞功能［71］。

2.5.2 中藥復方消渴平可通過調節(jié)mTOR信號通路誘導胰島β細胞自噬，起到治療T2DM的效果［72］。津力達顆粒及通心絡膠囊聯(lián)合應用可促進胰島β細胞發(fā)生自噬，減輕胰島β細胞損傷［73］，進一步研究發(fā)現(xiàn)津力達顆粒誘導胰島β細胞自噬可能與激活AMPK自噬信號途徑有關［74］。

3 結語與展望

綜上，自噬在代謝及相關疾病中發(fā)揮重要作用。就目前研究來看，一是中醫(yī)藥調控自噬改善代謝性相關疾病主要與mTOR、AMPK、AMPK/mTOR、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、SIRT1等信號通路有關，其中涉及最多的是PI3K/Akt/mTOR信號途徑，二是即便是同一方藥但在不同疾病和細胞模型中調控自噬的信號通路不同，三是中藥調控自噬可針對細胞生長的不同階段發(fā)揮不同的作用。雖然中醫(yī)藥調控自噬防治代謝性相關疾病雖然取得了一定的成績，但其干預的分子機制仍不夠完善不夠系統(tǒng)。是否可借助基因組學、蛋白組學等技術探尋中醫(yī)藥調控自噬防治代謝性相關疾病的作用靶點或靶群，這將為中醫(yī)藥防治常見代謝性疾病提供新思路。