白愛(ài)琳，孫亞?wèn)|

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117；2.吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病的患病率出現(xiàn)了逐年增長(zhǎng)的發(fā)展趨勢(shì)，其并發(fā)癥糖尿病微血管病變患病率也相應(yīng)增加?，F(xiàn)已成為全球性的健康問(wèn)題，臨床上需要高度重視其早期的治療和預(yù)防。近年來(lái)，維生素D對(duì)糖尿病的防治作用已經(jīng)成為一大研究熱點(diǎn)，維生素D可以通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)、提高胰腺β細(xì)胞活性和胰島素敏感性等作用來(lái)參與糖尿病的發(fā)生及發(fā)展。研究顯示低水平的維生素D會(huì)加重糖尿病出現(xiàn)微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)維生素D與糖尿病及其微血管并發(fā)癥的關(guān)系作一綜述。

近年來(lái)隨著學(xué)者們的不斷研究發(fā)現(xiàn)，血清中維生素D除了與調(diào)節(jié)鈣磷代謝有利于骨骼的健康相關(guān)外，也與代謝性疾病、心血管疾病等許多骨骼外疾病具有密切關(guān)系[1-3]。我國(guó)學(xué)者選取中國(guó)6個(gè)主要城市研究發(fā)現(xiàn)血清中維生素D濃度<30 ng/ml的患病率高達(dá)83%，維生素D水平缺乏在我國(guó)成年人中非常普遍[4]。隨著世界范圍內(nèi)糖尿病及其微血管病變的患病率逐年上升，深入研究發(fā)現(xiàn)維生素D與1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥有相關(guān)性，臨床中也開(kāi)始重視對(duì)維生素D的補(bǔ)充。本文將對(duì)維生素D與糖尿病及其微血管病變的關(guān)系進(jìn)行分析探討。

1 維生素D的理化性質(zhì)

維生素D為類固醇衍生物，是機(jī)體維持正常功能所必需的脂溶性維生素。主要分為兩個(gè)類型一是植物中含量較多的D2(麥角鈣化醇)，二是人體所需要的主要形式D3(膽鈣化醇)。兩者本身都不具有生理活性。它們必須在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素D3才能獲得活性[5]。維生素D功能發(fā)揮靠維生素D受體的參與，受體在身體各組織細(xì)胞中廣泛存在，且在小腸、骨和腎中較多。維生素和受體結(jié)合后進(jìn)而可發(fā)揮鈣磷代謝、免疫調(diào)節(jié)抗炎、抗腫瘤等生理作用。國(guó)際上把25(OH)D <10 ng/ml定義為維生素D嚴(yán)重缺乏，25(OH)D<20 ng/ml定義為維生素D缺乏；25(OH)D水平為20～30 ng/ml定義為維生素D不足；25(OH)D>30 ng/ml定義為維生素D正常[6]。

2 維生素D與T1DM

1型糖尿病T1DM是由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞的慢性代謝性疾病，與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)，胰島素的絕對(duì)缺乏的患者需要終身依賴外源性胰島素的治療[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，T1DM的患病率也以每年約3%的速度增長(zhǎng)，兒童和青少年的患病率高，有54.2萬(wàn)名14歲以下兒童患有T1DM，以美國(guó)、印度、巴西和中國(guó)四個(gè)國(guó)家多見(jiàn)[8]。維生素 D可通過(guò)作用于 Th 細(xì)胞表達(dá)的維生素D受體來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，T1DM 的高發(fā)病率區(qū)域位于低紫外線照射的地理區(qū)域，其高發(fā)率可能與皮膚合成維生素D較少相關(guān)。世界范圍內(nèi) T1DM 的發(fā)病率穩(wěn)步上升，可能與維生素D不足有關(guān),在生命早期補(bǔ)充維生素D是預(yù)防T1DM發(fā)展的保護(hù)因素[9]。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)明T1DM患兒比正常兒童更易發(fā)生維生素D缺乏,尤其在年齡超過(guò)6歲，合并糖尿病酮癥酸中毒且血糖控制不佳者，需要在秋冬季進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充[10]。也有學(xué)者通過(guò)每個(gè)月對(duì)T1DM兒童進(jìn)行維生素D治療發(fā)現(xiàn)，口服維生素D可通過(guò)增強(qiáng)殘余β細(xì)胞功能來(lái)促進(jìn)胰島素分泌，可作為T(mén)1DM患兒胰島素治療的輔助藥物。然而，在改善血糖控制和降低外源性胰島素需求方面并沒(méi)有取得明顯的效果[11]。

3 維生素D與T2DM

2型糖尿病(T2DM)是非胰島素依賴型糖尿病，在我國(guó)糖尿病患者中約占90%～95%[12]。隨著人口老齡化以及生活方式改變，T2DM 的患病率逐年上升[13]。T2DM對(duì)人類健康存在極大的危害，已成為危害人類健康的第3大疾病?，F(xiàn)有研究顯示維生素D能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌合成胰島素、改善胰島素抵抗、維生素 D 也能夠通過(guò)激活巨噬細(xì)胞而降低炎性因子通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)提高胰島素敏感性[14]。T2DM患者體內(nèi)普遍缺乏維生素D，血清維生素D水平會(huì)影響T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白等指標(biāo)，而血清維生素D水平下降可能會(huì)增加T2DM的發(fā)病率[15]。Krul-Poel等人的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，給予維生素D補(bǔ)充治療可以改善血糖控制，明顯降低空腹血糖水平[16]。

4 維生素D與糖尿病微血管病變

4.1維生素D與視網(wǎng)膜病變：糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是一種致盲率很高的病變，患病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[17]。我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)提出，在我國(guó)，糖尿病患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的患病率達(dá)到24.7%～37.5%[18]。持續(xù)的高血糖代謝紊亂導(dǎo)致患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)呈異常改變，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，如眼底視網(wǎng)膜微血管管壁增厚，滲透性增加，使血-視網(wǎng)膜屏障受損，血黏度增加，導(dǎo)致部分微小血管堵塞，造成視網(wǎng)膜局部缺血、缺氧，從而刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成，甚則玻璃體出血、機(jī)化膜形成最終導(dǎo)致?tīng)坷砸暰W(wǎng)膜脫離[19]。這給患者視力造成巨大的損傷，嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活，并給患者及其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有大量學(xué)者進(jìn)行研究得出維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度具有相關(guān)性。Gauhar Nadri等人通過(guò)橫斷面分析研究首次把血清維生素D水平作為增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物學(xué)分子標(biāo)志物并且根據(jù)ROC曲線分析得出血清維生素D水平≤18.6 ng/ml是增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的敏感和特異指標(biāo)[20]。Jing Yuan首次探索得出維生素D水平的下降與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的劑量-反應(yīng)關(guān)系呈非線性趨勢(shì)，分析數(shù)據(jù)得出，缺乏維生素D的個(gè)體與維生素D水平正常的個(gè)體相比患增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)多增加65%[21]。臨床中也開(kāi)始重視對(duì)維生素D缺乏的補(bǔ)充，骨化三醇是維生素D類藥物，具有活性，隨著研究發(fā)現(xiàn)維生素D除了可調(diào)節(jié)骨組織代謝外,還可提升胰島β細(xì)胞的功能，緩解胰島素的抵抗，同時(shí)可通過(guò)降低炎性反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),IL-6、ROS，調(diào)節(jié)患者的循環(huán)YKL-40信號(hào)通路進(jìn)而減輕病理血管的生成和其他糖尿病并發(fā)癥[22-24]。

4.2維生素D與糖尿病腎?。禾悄虿∧I病(DN)是糖尿病患者中最常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥，在糖尿病人群中的發(fā)生率為20%～40%，往往導(dǎo)致終末期腎臟疾病及其伴隨的腎衰竭和高死亡率[25]。糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，包括細(xì)胞外葡萄糖對(duì)腎小球、腎小管血管以及間質(zhì)細(xì)胞直接作用。研究表明,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)功能亢進(jìn)可導(dǎo)致全身血壓升高和腎小球內(nèi)壓升高，代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素變化誘導(dǎo)的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和脂代謝異常都可介導(dǎo)糖尿病腎病的進(jìn)行性腎損傷，維生素D可抑制腎素表達(dá)對(duì)RAS系統(tǒng)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié),同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)的維生素D可以減少近端小管再攝取而排泄至尿中，可促進(jìn)VD釋放和蛋白質(zhì)再攝取，從而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[26]。高水平VD降低RAS活化以及通過(guò)本身抗炎作用抑制NF-κB活化，并導(dǎo)致hs-CRP、IL-6和TGF-β水平的降低，也可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激的作用多方面來(lái)保護(hù)腎臟[27]。我國(guó)學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)維生素 D3 水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈正相關(guān)，與尿微量白蛋白排泄率呈負(fù)相關(guān)。血清維生素 D水平與糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)，具有早期發(fā)現(xiàn)、鑒別病情嚴(yán)重程度的價(jià)值。因此定期監(jiān)測(cè)維生素D水平至關(guān)重要[28]。

5 小結(jié)

隨著研究的深入，維生素D的生物學(xué)作用逐漸被揭示，不僅在免疫功能調(diào)節(jié)、生理發(fā)育方面扮演重要角色，在內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)特別是各種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。今后，血清中維生素D水平與糖尿病及其微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中扮演的角色會(huì)得到更多闡明，為改善糖尿病患者的血糖水平及延緩各種并發(fā)癥的發(fā)生指明方向。目前在臨床中，臨床醫(yī)生也開(kāi)始用維生素D聯(lián)合降糖藥物去治療糖尿病患者，同時(shí)也開(kāi)始重視對(duì)患者血清中VD的檢測(cè)[29]。雖然有大量研究得出維生素D 具有保護(hù)微血管的作用，缺乏維生素D 可加重糖尿病及糖尿病微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，仍有學(xué)者對(duì)是否需要補(bǔ)充維生素D以及維生素D的作用持否定態(tài)度[30]。醫(yī)務(wù)人員仍需展開(kāi)更多前瞻性、設(shè)計(jì)良好的研究進(jìn)而更為深入地探究維生素D和糖尿病微血管病變的發(fā)生機(jī)制；探討適量攝入維生素D是否能夠預(yù)防糖尿病患者微血管病變發(fā)生；確定攝入維生素D最好時(shí)機(jī)、最佳劑量和治療持續(xù)時(shí)長(zhǎng)以及如何改善患者的預(yù)后。