王花慧，趙文香，王建營，徐穎臻

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，山東 濱州 256600)

術后譫妄是指患者在經(jīng)歷外科手術后出現(xiàn)的譫妄，其最主要的特點是意識水平紊亂和認知功能障礙，病情起伏大而病程相對較短。右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、適度鎮(zhèn)痛、減少麻醉用藥劑量、降低術后譫妄等作用。近年來，右美托咪定被越來越多的應用于老年患者術后譫妄(postoperative delirium，POD)的預防和治療。本文就右美托咪定的藥理特點及其在老年患者術后譫妄中的相關應用進行總結歸納。

譫妄是大手術后一種常見的并發(fā)癥，據(jù)文獻報道，超過65歲的老年患者術后譫妄的發(fā)生率高達54.4%，明顯高于心肌梗死和呼吸衰竭等嚴重術后并發(fā)癥[1-2]。術后譫妄的發(fā)生對患者而言可造成一系列不利影響，包括ICU內(nèi)停留時間延長、住院費用增加、圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率增加、認知功能長期下降等。右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動劑，可分別作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、適度鎮(zhèn)痛等作用，在臨床上廣泛用作手術患者氣管插管、麻醉維持和ICU患者機械通氣時的鎮(zhèn)靜佐劑。大量文獻證實，右美托咪定有抗炎和腦神經(jīng)保護等作用，可有效減輕腦缺血再灌注損傷并降低術后譫妄的發(fā)生。最近一項研究結果表明，右美托咪定和生理鹽水安慰劑對照研究中，應用右美托咪定可以使行非心臟大手術的老年患者術后譫妄的發(fā)生率相較于對照組降低50%[3]。本文就當前的一系列相關資料總結歸納，對鹽酸右美托咪定的藥理特點及其在老年患者術后譫妄中的應用進行總結，以期在臨床工作中給予更全面的指導。

1 術后譫妄

術后譫妄是多種因素導致的腦功能損害，高齡、術前存在認知功能損害、合并其他疾病、創(chuàng)傷應激等均能使術后譫妄的發(fā)生率升高。術后譫妄主要表現(xiàn)為意識水平紊亂、注意力障礙和認知功能損害等。其臨床表現(xiàn)具有兩個明顯的特征，即起病急和病程波動。起病急是指癥狀在數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)突然發(fā)生。病情波動是指癥狀常在24 h內(nèi)出現(xiàn)、消失、加重或減輕，有明顯的波動性，并有中間清醒期。老年患者術后譫妄的發(fā)生率很高，但是臨床研究顯示，40%的術后譫妄是可以被預防的[4]。對于已經(jīng)發(fā)生術后譫妄的患者，應該秉承早發(fā)現(xiàn)、早治療的原則，最大力度減輕譫妄的嚴重程度，縮短譫妄發(fā)生的持續(xù)時間。目前譫妄的發(fā)病機制還沒有明確的定論，研究較多且被大眾認可的有炎性反應學說、應激反應學說、生物節(jié)律學說和膽堿能學說等。

2 右美托咪定的藥理特點

右美托咪定，化學名為4-[(1 S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1 H-咪唑，為美托咪定的右旋對映體，是臨床常用的高選擇α2腎上腺素受體激動劑，有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠和鎮(zhèn)痛等作用。

2.1對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：右美托咪啶的鎮(zhèn)靜催眠作用表現(xiàn)為右美托咪定作用于腦干藍斑α2受體產(chǎn)生類似生理睡眠反應。右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用是通過作用于藍斑核、脊髓以及外周器官的α2受體來實現(xiàn)的[5]。一項在顱腦腫瘤手術的研究中表明，右美托咪定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用可以降低顱腦腫瘤患者腦代謝率和腦血流量，降低患者顱內(nèi)壓，有助于術后早期拔管，同時還可以減少麻醉藥物和阿片類藥物的用量[6]。右美托咪定除常規(guī)的鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用外，還具有一定的腦神經(jīng)保護作用(右美托咪定腦神經(jīng)保護的作用機制將在下文詳細闡述)。

2.2對呼吸系統(tǒng)的作用：右美托咪定在發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的同時對呼吸系統(tǒng)影響輕微，該鎮(zhèn)靜催眠類似生理睡眠，通氣變化也與正常睡眠相似，因此較少出現(xiàn)呼吸抑制現(xiàn)象[7]。在一項比較體內(nèi)瑞芬太尼與右美托咪定血藥濃度的試驗中，右美托咪定的血藥濃度達到2.4 μg/L，仍沒有觀察到右美托咪定對呼吸的抑制作用[8]。但是，右美托咪定可以通過松弛咽部肌肉張力而導致氣道閉塞，在臨床用藥中仍需嚴密觀察，以避免不良事件的發(fā)生。

2.3對心血管系統(tǒng)的作用：右美托咪定對心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在心率減慢和全身血管阻力下降，進而導致心輸出量減少和低血壓。右美托咪定對血壓的影響可表現(xiàn)為雙向作用，即低濃度右美托咪定可降低血壓，高濃度右美托咪定可升高血壓。右美托咪定最常見的不良反應表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)不良事件的發(fā)生[9]，主要包括低血壓和心動過緩等的發(fā)生。究其原因，主要是因為右美托咪定激動心臟α2受體，抑制交感神經(jīng)從而引起反射性的心動過緩和低血壓的發(fā)生[10]。對于右美托咪啶引起的低血壓和心動過緩等不良事件，救治方法主要包括減慢藥物輸注速度或停止藥物輸注、加快補液、抬高下肢和使用升壓藥物(如阿托品、格隆溴銨)等。此外研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定還對冠脈血流阻斷后的缺血心肌有一定的保護作用。

3 傳統(tǒng)藥物在老年患者術后譫妄中的應用和不足

3.1抗精神病類藥物：早些年的研究曾發(fā)現(xiàn)，小劑量氟哌啶醇可以降低術后在ICU的老年患者術后譫妄的發(fā)生[11]。隨著診斷技術的發(fā)展和多中心、大樣本的研究，近幾年的研究結果趨于氟哌啶醇不能減少重癥老年患者的譫妄發(fā)生率，也未能改善已發(fā)生術后譫妄的老年患者近期生存率[12]。氟哌啶醇在使用中存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的不良反應，如椎體外系反應、QT間期延長、心律失常、低血壓等，故臨床上不推薦此類藥物作為預防譫妄的常規(guī)用藥。

3.2膽堿酯酶抑制劑：雖然多項研究顯示膽堿能缺乏與譫妄發(fā)生相關，但是多項研究結果表明，膽堿酯酶抑制劑對于預防老年患者術后譫妄并沒有作用[13]。目前，并不提倡在臨床工作中使用膽堿酯酶抑制劑預防和治療老年患者術后譫妄。

3.3苯二氮卓類藥物：對于因酒精戒斷或苯二氮卓類藥物戒斷而產(chǎn)生的譫妄，可以使用本藥物，對于非酒精戒斷或非苯二氮卓類藥物戒斷的普通譫妄患者或譫妄高危患者，使用該藥物可使譫妄風險增加。因此，不推薦使用該類藥物用于譫妄的常規(guī)治療。

4 右美托咪定在老年患者術后譫妄中的應用及優(yōu)勢

4.1腦神經(jīng)保護：右美托咪啶作為一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，在臨床上應用越來越廣泛。Hoffman等在動物實驗中首次發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有腦神經(jīng)保護作用，此種作用可以被α2-腎上腺素能拮抗劑阿替美唑逆轉(zhuǎn)[14]。Su等的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，預防性使用小劑量右美托咪定(每小時0～1 μg/kg)可以有效降低ICU老年患者術后7 d譫妄的發(fā)生率[15]。Carrasco等發(fā)現(xiàn)，相較于氟哌啶醇，右美托咪定可以使在ICU非機械通氣的患者停留時間縮短，譫妄發(fā)生率下降[16]。目前，右美托咪定對腦神經(jīng)的保護機制研究頗多，大量文獻證實，右美托咪定主要通過抑制交感神經(jīng)活性、降低兒茶酚胺濃度、抑制谷氨酸釋放、調(diào)控細胞凋亡等機制發(fā)揮腦神經(jīng)保護作用。

4.1.1抑制交感神經(jīng)活性：降低兒茶酚胺濃度：右美托咪定既可以通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性又可以直接作用于腦內(nèi)的單胺神經(jīng)元胞體及樹突上的α2受體，使去甲腎上腺素神經(jīng)末梢的兒茶酚胺釋放減少。右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和降低生物體內(nèi)應激反應，可以減少內(nèi)毒素所致休克大鼠體內(nèi)炎性因子及細胞因子的釋放[17]。右美托咪定通過抑制腦組織中兒茶酚胺釋放，可以緩解家兔蛛網(wǎng)膜下腔出血所導致的血管痙攣，對其腦損傷具有保護作用[18]。

4.1.2平衡鈣離子濃度：抑制谷氨酸釋放：缺血缺氧會造成腦的興奮性氨基酸(如谷氨酸)的釋放，高濃度的谷氨酸會使神經(jīng)元 N-甲基-D-天冬氨酸受體過度興奮，使鈣離子內(nèi)流，激活鈣依賴性蛋白酶引起細胞骨架破壞，產(chǎn)生自由基損傷。右美托咪定可以激活突觸前膜的 α2-AR，抑制N 型電壓門控性鈣通道，直接抑制鈣離子內(nèi)流；同時也可以使外向型鉀通道開放，突觸前膜去極化，間接抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制谷氨酸的釋放[19]。

4.1.3調(diào)控細胞凋亡：細胞凋亡是多基因控制的多細胞生物程序性的主動死亡，其過程主要有caspase-1、caspase-3等參與。一項離體實驗結果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以通過抑制 caspase-3表達，阻止其對長期神經(jīng)認知功能的影響，減輕大鼠肺缺血的再灌注損傷[20]。

4.2減少麻醉藥物用量：右美托咪啶在臨床上常被用作麻醉輔助性藥物，與吸入性麻醉藥、丙泊酚、咪達唑侖以及阿片類藥物都具有協(xié)同作用，共同使用時可減少其他麻醉藥物用量。文獻報道，七氟醚、異氟醚等吸入性麻醉藥物可以增加血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的通透性，進而促進術后譫妄的發(fā)生和進展[21]。右美托咪定通過激活中樞α2受體，改善下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能亢進，削弱應激反應，可以減輕七氟醚麻醉后對感覺運動系統(tǒng)的損傷[22]。

4.3維持血流動力學平穩(wěn)：老年患者，尤其是合并有高血壓、冠心病等疾病的老年患者，術中應注意維持血流動力學的平穩(wěn)，避免血壓的劇烈波動。在開顱手術中，強疼痛刺激可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起血壓和顱內(nèi)壓的明顯升高，Sanders等研究顯示，行顱內(nèi)腫瘤切除術的全身麻醉患者給予右美托咪啶，可減少在行鋸顱骨、剝離頭皮等操作時血流動力學的劇烈波動，還可以減少抗高血壓藥物的用量[23]。

5 右美托咪定在老年患者術后譫妄中應用的推薦方法

和劑量

術中輔助鎮(zhèn)靜或術后ICU鎮(zhèn)靜應用右美托咪定均有研究證明可以降低老年患者術后譫妄的發(fā)生率、縮短已發(fā)生術后譫妄的持續(xù)時間，歐盟已批準右美托咪定可用于成年患者的鎮(zhèn)靜[24]。輸注右美托咪定最常見的不良反應為心血管不良事件的發(fā)生，主要包括低血壓和心動過緩的發(fā)生，在臨床使用過程中還需密切關注患者低血壓和心率過緩的發(fā)生，此類情況雖然在臨床中發(fā)生率低，但仍要引起重視和預防，避免誘發(fā)心臟停搏。老年人腎功能多有降低，使用主要經(jīng)過腎臟排泄的右美托咪定時需要考慮緩慢注射負荷量(負荷量0.5 μg/kg，輸注10 min以上)或不使用負荷量來預防[25]。

6 小結

術后譫妄是老年患者術后常見并發(fā)癥。隨著高齡手術患者日益增多，國內(nèi)外加速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念的迅速發(fā)展，術后譫妄的預防和管理工作日趨重要。在臨床工作中，需要醫(yī)生、護士、患者和患者家屬等通力合作；在藥物預防和治療方面，多項研究顯示右美托咪啶可以有效預防術后譫妄的發(fā)生、減少譫妄發(fā)生的持續(xù)時間，減少ICU停留時間等，在未來老年患者術后譫妄的應用中頗具希望。