任小軍，陳 英

1新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊830000；2新疆維吾爾自治區(qū)昌吉回族自治州中醫(yī)醫(yī)院

人體腸道中含有數(shù)量巨大的微生物，有研究表明其數(shù)量是人體細(xì)胞總和的10倍以上，具有強(qiáng)大的生理功能［1］，其直接參與人體的消化、吸收、能量供應(yīng)、物質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗病等諸多方面［2］。生理狀態(tài)下其數(shù)量、結(jié)構(gòu)維持相對穩(wěn)態(tài)，與宿主之間進(jìn)行物質(zhì)、能量、信息的交流［3］，腸道微生態(tài)一旦失衡，人體將會產(chǎn)生疾病。口服中藥是臨床使用最多的給藥方式，其不可避免地與腸道微生物發(fā)生相互作用?；蚴撬幬锉荒c道微生物代謝，其活性發(fā)生相應(yīng)改變；或是腸道微生物原有生態(tài)在藥物的作用下被打破而重新建立新穩(wěn)態(tài)［4-6］。

目前越來越多的研究從理論、動物、臨床試驗(yàn)等方面證實(shí)中醫(yī)與腸道微生態(tài)之間具有相關(guān)性，某些單味中藥或復(fù)方制劑對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。本文將對近年來有關(guān)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用機(jī)制作一綜述。

1 理論研究

中醫(yī)藥博大精深具有獨(dú)特的理論體系，其整體觀念、陰陽學(xué)說、正邪理論等多方面涉及到與腸道微生態(tài)相關(guān)的內(nèi)容。

1.1 整體觀念與微生態(tài)整體觀念是中醫(yī)學(xué)的理論支柱之一，不僅表示人體是一個(gè)統(tǒng)一的整體，且人與自然、社會也是有機(jī)統(tǒng)一體。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載，人類應(yīng)順應(yīng)自然界四時(shí)陰陽變化，否則將會出現(xiàn)“夏為寒變”“秋為痃瘧”“冬為飧泄”“春為痿厥”等病變。同樣，四時(shí)變化對腸道微生態(tài)的影響導(dǎo)致腸道菌群在氣候變化時(shí)產(chǎn)生中、低級別的炎癥反應(yīng)，而這中低級別的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)過敏性疾病的發(fā)展［7-8］。人體與微生物之間，人體與外界環(huán)境之間必須維持相對穩(wěn)定的平衡，這種微生態(tài)平衡一旦被打破就會導(dǎo)致疾病，這種微生態(tài)理論與“天人相應(yīng)”的中醫(yī)整體觀密切相關(guān)。

1.2 陰陽學(xué)說與微生態(tài)陰陽學(xué)說是中醫(yī)學(xué)重要的理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)思想，是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識疾病、防治疾病的根本規(guī)律的學(xué)說。在生態(tài)學(xué)中可將陰陽學(xué)說解釋為微生態(tài)平衡，既正常微生物群所具有的立體交叉網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)所體現(xiàn)出的物質(zhì)、能量、基因流動的動態(tài)平衡［9］。微生態(tài)學(xué)認(rèn)為微生態(tài)失衡是生物致病的本質(zhì)［10］，由此看出中醫(yī)的陰陽學(xué)說與微生態(tài)理論極其相似。

1.3 正邪理論與微生態(tài)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體對外界環(huán)境的適應(yīng)、抵御及人體康復(fù)能力稱為正氣，而將一切致病因素統(tǒng)稱為邪氣。在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，機(jī)體的抵御能力與致病因素之間相互斗爭，從而產(chǎn)生邪正盛衰的相互變化，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能極其相似，且有研究表明中醫(yī)理論的正氣包括現(xiàn)代免疫理論的“免疫防御”“免疫自穩(wěn)”和“免疫監(jiān)視”等內(nèi)容［11］。人體維持正常的腸道微生物的數(shù)量、種類、結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定即為正氣，而病原微生物、外來的抗體物質(zhì)和免疫失調(diào)產(chǎn)生的抗體物質(zhì)則為邪氣［12］。因此微生態(tài)的平衡與否決定著是否發(fā)病，相應(yīng)的治則不應(yīng)為單純抑菌、殺菌，而應(yīng)該調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，使菌群發(fā)揮生物拮抗作用，祛除致病菌，這與中醫(yī)學(xué)的“扶正理論”不謀而合［13］。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 調(diào)節(jié)益生菌與致病菌的比例益生菌與致病菌維持一定的比例是保證消化系統(tǒng)生態(tài)穩(wěn)定的前提，單一菌種的過度增殖或減少導(dǎo)致其比例失調(diào)，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生［14］。有研究表明，中醫(yī)藥通過保護(hù)胃腸道黏膜屏障、促進(jìn)益生菌的生長和抑制病菌的繁殖，從而起到維持胃腸道微生態(tài)平衡的作用［15］。劉雷蕾等［16］通過研究貞芪湯對結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）腸道細(xì)菌豐度及構(gòu)成的影響，發(fā)現(xiàn)灌胃貞芪湯14天后小鼠腸道細(xì)菌豐度增加，且其細(xì)菌結(jié)構(gòu)主要為益生菌，可見貞芪湯可通過增加腸道益生菌的數(shù)量、抑制致病菌的數(shù)量而發(fā)揮抗癌作用。王文寧等［17］同過研究不同劑量蔓菁對小鼠糞樣中腸道菌群和短鏈脂肪酸的影響，分別在干預(yù)第0、7、14天收集無菌糞樣，用平板計(jì)數(shù)法檢測腸道菌群數(shù)量，結(jié)果顯示蔓菁可以增加腸道益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，減少中性腸球菌和致病產(chǎn)氣莢膜桿菌的數(shù)量。GUO等［18］通過研究紅參、薏苡仁Semen Coicis對腸道菌群結(jié)構(gòu)及潰瘍性結(jié)腸炎的影響，結(jié)果表明，紅參在促進(jìn)乳酸桿菌生長的同時(shí)抑制了大腸桿菌的生長，而薏苡仁可增加腸道中乳酸桿菌和大腸桿菌的數(shù)量從而緩解潰瘍性結(jié)腸炎。ZHANG等［19］研究發(fā)現(xiàn)健脾益氣類中藥方劑，例如參苓白術(shù)散具有提高宿主腸道益生菌分度，抑制LPS誘導(dǎo)炎癥生成的作用。賀璐等研究發(fā)現(xiàn)，四磨湯可促進(jìn)脾虛便秘小鼠腸道菌群對能量、氨基酸及核苷酸的代謝，同時(shí)對功能基因跨膜運(yùn)輸也起到了積極作用，從而使便秘得到緩解［20-21］。白冰瑤等也通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅棗膳食纖維灌胃14天，可顯著降低小鼠腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜桿菌、腸桿菌和腸球菌數(shù)量，同時(shí)促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌的增殖［22］。有研究表明脾胃濕熱型腹瀉患者腸道需氧菌較正常人增加，而雙歧桿菌、消化球菌、乳桿菌等厭氧菌較正常人有所下降［23］。更有學(xué)者研究表明清熱利濕類中藥通過抑制腸道有害菌群的繁殖來調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)從而發(fā)揮治療作用，其作用靶點(diǎn)可能是腸道微生態(tài)［24-25］。但也有研究表明C57BL/6J小鼠灌服黃連素（200 mg/kg）后可造成厚壁菌門與擬桿菌門微生物數(shù)量減少，提示該劑量的黃連素可造成小鼠腸道菌群紊亂［26］，后續(xù)有報(bào)道證實(shí)在體外條件下黃連素確實(shí)可以強(qiáng)烈抑制乳酸桿菌生長。羅海燕等也通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量的黃芩苷［100 mg/（kg·d）］可減少小鼠腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的比例，從而造成腸道功能紊亂［27］。譚俊青等通過對比不同劑量的黃連解毒湯對小鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)低劑量黃連解毒湯可改善小鼠腸道菌群紊亂，而高劑量則表現(xiàn)為益生菌的比例下降、發(fā)生細(xì)菌移位、且伴隨有淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，絨毛萎縮脫落等現(xiàn)象［28］，證明中藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)具有量-效、量-時(shí)的不同。

2.2 恢復(fù)腸道微生態(tài)物種的多樣性腸道微生物的的種類具有多樣性，某一種微生物的過度增殖或另一種微生物的過度被殺滅都會導(dǎo)致機(jī)體微生態(tài)失衡而致?。?9］。有研究表明四君子湯對多種原因誘導(dǎo)的腸道微生態(tài)失衡具有良好的調(diào)節(jié)作用，可提高雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量并且恢復(fù)腸道微生態(tài)的多樣性，從而改善脾虛、氣虛等癥狀［30-31］。舒青龍等［32］通過動物實(shí)驗(yàn)證明溫中健脾類方劑理中湯可增加抗生素相關(guān)性腹瀉小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的多樣性。雷春紅等［33］研究中藥溫腎健脾方對脾腎陽虛型結(jié)腸腺瘤性息肉患者腸道菌群結(jié)構(gòu)及其多樣性時(shí)發(fā)現(xiàn)，溫腎健脾中藥可使厚壁菌門的相對豐度明顯上升，擬桿菌門、綱、目、科、屬的相對豐度明顯下降，普雷沃氏菌科、屬的相對豐度下降超過1倍以上，梭菌綱、目、Blautia菌屬及瘤胃菌科的相對豐度明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），從而得出結(jié)論，溫腎健脾方可改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，使其更接近于健康人的腸道菌群結(jié)構(gòu)。此外吳云等［34］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，苦寒類中草藥對腸道菌群生理、病理學(xué)結(jié)構(gòu)有調(diào)節(jié)作用，從而維持腸道菌群的多樣性和腸道微生態(tài)的穩(wěn)定。

綜上所述，寒熱溫涼等多種性味中草藥均可發(fā)揮維持腸道菌群多樣性的作用，其主要機(jī)制可能與調(diào)節(jié)有益菌與有害菌的比例，使其更接近健康人群的腸道菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)。

2.3 保護(hù)腸黏膜屏障功能，防止細(xì)菌移位正常菌群在人體某一特定部位黏附、定植、繁殖形成一層“菌膜屏障”抵御外源微生物的定植以維護(hù)人體健康［35］。中藥可調(diào)節(jié)腸道菌群以維持腸黏膜的屏障功能。CHANG等［36］通過動物實(shí)驗(yàn)表明靈芝提取物可抑制高脂飲食小鼠腸道硬壁菌門、擬桿菌門菌種的生長、減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，保護(hù)腸壁屏障功能的完整性。劉思穎等［37］通過探討黃芩苷對高脂血癥模型代謝炎癥及腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可降低血清IF-6、TNF-α內(nèi)毒素水平，降低脫硫弧菌屬Desulfvoibrio細(xì)菌的數(shù)目，且低劑量黃芩苷可抑制革蘭氏陰性菌的比例，可見黃芩苷可通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少內(nèi)毒素入血及炎癥因子的分泌從而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。SCHWIERTZ等［38］研究發(fā)現(xiàn)鮮生地黃、乳果糖在調(diào)節(jié)腸道菌群方面有一定作用，腸道黏膜菌群失調(diào)是腸屏障破壞的主要原因，臨床應(yīng)用鮮生地黃可增加益生菌的數(shù)量，改善腸道微環(huán)境，從而促進(jìn)腸黏膜生物屏障恢復(fù)。歐陽榮鍵等［39-40］通過研究參芪花粉片對胃黏膜損傷的保護(hù)機(jī)制，測定參芪花粉片對大鼠小腸黏膜厚度改變、腸上皮細(xì)胞凋亡、腸道細(xì)菌移位情況，檢測血清和小腸TNF-α和IL-6水平，以及TLR4 mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)參芪花粉可減輕腸黏膜損傷，增加黏膜厚度，減少移位細(xì)菌，降低TNF-α和IL-6水平，可見參芪花粉片可通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善細(xì)菌移位，減少炎癥因子的分泌而保護(hù)胃腸道屏障功能。此外張鈮雪等［41］研究表明，活血化瘀類中藥對腸道屏障有一定的正向扶植作用，同時(shí)對于腸道菌群的多樣性和豐度也有所影響。

綜上所述，中醫(yī)藥可通過調(diào)結(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、降低血清內(nèi)毒素水平、減輕炎癥因子等多種因素發(fā)揮腸黏膜的屏障保護(hù)作用。

3 展望

中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)的研究是目前研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過直接調(diào)整腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)而發(fā)揮治療作用，或通過與腸道菌群的相互作用而影響其吸收、分布、代謝等環(huán)節(jié)從而發(fā)揮治療作用。其深入、系統(tǒng)的研究有助于闡明中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的現(xiàn)代作用機(jī)制，揭示中醫(yī)復(fù)方的配伍規(guī)律，更好地推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化，加速中醫(yī)藥的國際化進(jìn)程。

但是目前有關(guān)中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)多集中在中藥可增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道益生菌的數(shù)量，減少腸球菌、大腸桿菌等機(jī)會致病菌的數(shù)量，調(diào)整B/E的比例方面，且就中草藥對腸道菌群影響的量-效、量-時(shí)的研究較少，缺乏對其作用機(jī)制的深入研究報(bào)道。今后的研究可更多地傾向于明確中醫(yī)藥對腸道菌群調(diào)節(jié)的機(jī)制，闡釋中藥直接作用于腸道菌群或是通過調(diào)整腸道功能而達(dá)到調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡，進(jìn)而探討腸道微生態(tài)的中醫(yī)本質(zhì)，為中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)提供有力證據(jù)。