李菁浩，楊冬梨，李 琳，徐宗佩，李玉紅△

1天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院；3天津市中藥藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

隨著腦卒中與冠心病死亡率的下降，癌癥已成為阻礙期望壽命增長(zhǎng)的主要疾病之一［1］。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)估算2018年預(yù)計(jì)全球約有1810萬(wàn)新增癌癥病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例［2］。其中中國(guó)占全球該年癌癥發(fā)病率和死亡率分別為23.7%和30.0%［1］。隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，癌癥患者的生活質(zhì)量與生存率有所提升，但仍有較大改善空間。

目前臨床癌癥治療方法主要有手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法。其中化學(xué)療法作為抗癌治療的常規(guī)手段之一，在癌癥病變的各個(gè)階段皆有應(yīng)用。阿霉素（doxorubicin，DOX）是臨床常用抗癌化療藥物之一，在高發(fā)病率、高死亡率的乳腺癌［3］、淋巴瘤［4］等多種癌癥中均有應(yīng)用。但因較強(qiáng)的劑量累積性心臟毒性限制了其在臨床中的應(yīng)用［5］。雖有脂質(zhì)體阿霉素、右丙亞胺等通過(guò)改變劑型［6］、螯合蒽環(huán)類藥物鐵離子［7］等方式拮抗DOX心臟毒性，但卻有相對(duì)價(jià)格較高與加重骨髓抑制［8］的局限性。

中醫(yī)藥是我國(guó)特有的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，具有辨證論治、個(gè)體化診療方案、藥效安全、相對(duì)經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的特點(diǎn)，且對(duì)各種原因引起的心律失常［9］、心絞痛［10］、病毒性心肌炎［11］等心系疾病有較好的療效。面對(duì)DOX心臟毒性在臨床應(yīng)用中的限制，中醫(yī)藥工作者用多種不同診療手段拮抗DOX心臟毒性取得了一定的研究成果，現(xiàn)予以綜述。

1 DOX心臟毒性的臨床表現(xiàn)

有文獻(xiàn)報(bào)道DOX心臟毒性與累積治療劑量成正比。當(dāng)累積治療劑量達(dá)到400、500、550、700 mg/m2時(shí)心力衰竭發(fā)病率分別為5%、16%、26%、48%［12］。根據(jù)DOX劑量與臨床表現(xiàn)可分為急、慢性心臟毒性。DOX急性心臟毒性有可逆性左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶MB亞單位（creatine kinase-MB，CK-MB）等血液指標(biāo)特異性升高及心包炎、心律失常、QRS低電壓、QT間期延長(zhǎng)、ST段改變等臨床表現(xiàn)［13-14］。DOX慢性或劑量累積性心臟毒性有心律失常、心肌纖維異常變化、心室增大或縮小等不可逆性心力衰竭的臨床表現(xiàn)［13，15］。

2 DOX心臟毒性的機(jī)制

DOX對(duì)心臟毒性的作用機(jī)制較為復(fù)雜，目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論。但主流觀點(diǎn)認(rèn)為與氧化應(yīng)激、鈣離子超載、凋亡、自噬等機(jī)制有關(guān)，且各因素之間相互聯(lián)系、互為因果，形成惡性循環(huán)網(wǎng)絡(luò)共同促使心臟毒性的發(fā)展。

2.1 氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激是DOX心臟毒性的重要發(fā)病機(jī)制之一。DOX因自身特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)與心肌中的心磷脂有較強(qiáng)的親和力［16］。DOX與心肌結(jié)合后通過(guò)2種途徑發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)：1）正常生理狀態(tài)下心肌自身保持著氧化與抗氧化的平衡，但DOX與心肌細(xì)胞結(jié)合后降低谷胱甘肽過(guò)氧化氫酶(glutathione catalase，GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）等抗氧化酶含量，從而降低心肌抗氧化能力引起心肌細(xì)胞的損傷［17］。2）a：DOX與心肌線粒體中的還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)、還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）、細(xì)胞色素P450等反應(yīng)后將DOX還原為半醌自由基，從而產(chǎn)生大量超氧陰離子（O2-）［18］、過(guò)氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）。b：阿霉素蒽環(huán)與鐵離子結(jié)合形成DOX-Fe3+絡(luò)合物發(fā)生哈伯-韋斯（Haber-Weiss）或芬頓（Fetion）反應(yīng)產(chǎn)生·OH［18］。a、b在心肌的代謝中產(chǎn)生大量活性氧類（ROS）、活性氮類（RNS）。ROS、RNS通過(guò)氧化還原損傷心肌中線粒體DNA、肌漿網(wǎng)細(xì)胞、細(xì)胞質(zhì)［19］，并使心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生丙二醛等醛類有毒物質(zhì)在細(xì)胞間、質(zhì)膜間擴(kuò)散并破壞大分子類化合物［20］。

2.2 鈣離子超載DOX通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)致使心肌內(nèi)Ca2+含量過(guò)高，最終導(dǎo)致鈣超載［21-22］。鈣超載主要作用于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)和線粒體。胞漿內(nèi)Ca2+濃度過(guò)高主要影響以下4個(gè)方面：1）心肌細(xì)胞離子交換機(jī)制［23-24］，導(dǎo)致心臟興奮-收縮電活動(dòng)異常，即心律失常。2）線粒體膜電位改變，致使線粒體腫脹、能量代謝障礙，加重心肌損傷與死亡。3）激活鈣離子依賴性蛋白酶與核酸內(nèi)切酶，從而分解核酸與細(xì)胞骨架對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷。4）通過(guò)激活磷脂酶A2使環(huán)加氧酶、脂加氧酶增加，產(chǎn)生H2O2參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，損害心肌細(xì)胞［25］。

2.3 凋亡凋亡是細(xì)胞維持內(nèi)環(huán)境平衡的重要自我調(diào)節(jié)機(jī)制之一。有文獻(xiàn)報(bào)道低微摩爾濃度的DOX即可刺激心肌細(xì)胞組織過(guò)度凋亡［26］，損傷心臟。DOX在心肌中進(jìn)行氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS后通過(guò)內(nèi)源性與外源性兩種途徑促使心肌細(xì)胞過(guò)度凋亡。內(nèi)源性途徑為在大量ROS的作用下激活ERK1/2，使得P53蛋白過(guò)度活化誘導(dǎo)凋亡反應(yīng)［27］。大量ROS作用下外源性促凋亡主要有以下2條途徑，1：Fas與FasL累積性升高同時(shí)抑制可調(diào)節(jié)二者的FLIP，促使凋亡蛋白Caspase 8活化［28］。2：核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)升高通過(guò)激活miR-34a-5p抑制沉默的交配類型信息調(diào)節(jié)2同源物1（silent mating type information regulation 2 homolog-1，Sirt1）通路促心肌細(xì)胞凋亡［29］。上述內(nèi)源性與外源性多種促凋亡機(jī)制致使抗凋亡表達(dá)蛋白B淋巴細(xì)胞瘤2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）下降，Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、Caspase 3、Caspase 9等促凋亡蛋白表達(dá)升高，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞過(guò)度凋亡，損傷心臟。

2.4 自噬自噬是細(xì)胞中的自噬體與溶酶體共同作用下消化自身受損和多余細(xì)胞器及非正常構(gòu)型蛋白質(zhì)等內(nèi)容物，為機(jī)體細(xì)胞新陳代謝提供能量再利用的過(guò)程。自噬是細(xì)胞正常程序性死亡方式之一，且是維持細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制之一。DOX通過(guò)抑制自噬通路上的GATA結(jié)合蛋白4(GATA binding protein 4,GATA-4)和（或）S6K1蛋白表達(dá)間接調(diào)控Atg12、Atg5、Beclin1、Bcl-2、LC3等自噬關(guān)鍵分子蛋白，誘發(fā)細(xì)胞過(guò)度自噬致使心肌受損［30-31］。已有多項(xiàng)研究報(bào)道［32-33］通過(guò)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K）、蛋白激酶B（PKB/AKT）等自噬上游通路分子蛋白可抑制DOX對(duì)心肌細(xì)胞過(guò)度自噬的影響，證實(shí)DOX的強(qiáng)刺激可引起心肌細(xì)胞過(guò)度自噬致使心臟損傷。

2.5 其他除上述4種主流觀點(diǎn)認(rèn)為的DOX對(duì)心肌損傷的主要毒性機(jī)制外，另有研究發(fā)現(xiàn)DOX與拓?fù)洚悩?gòu)酶2結(jié)合引起心肌細(xì)胞DNA雙鏈斷裂［34-35］、擾亂鐵離子代謝紊亂［36］、減少腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）含量致使能量代謝障礙、炎癥壞死反應(yīng)、影響單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）通路［37］等均可引起心臟毒性。

3 中醫(yī)藥拮抗DOX心臟毒性

3.1 中藥單體拮抗DOX心臟毒性

3.1.1 抗氧化應(yīng)激人參具有大補(bǔ)元?dú)?、安神益智功效，臨床上常用于治療冠狀動(dòng)脈硬化、心絞痛等疾病。人參皂苷Rg3是人參提取物，具有較強(qiáng)的清除自由基功能，但因低水溶性和口服生物利用度限制了其應(yīng)用。LI等［38］研究DOX小鼠發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可通過(guò)減少ROS產(chǎn)生（P＜0.05）改善線粒體與鈣離子代謝同時(shí)增強(qiáng)對(duì)腫瘤小鼠化療效率（P＜0.05），認(rèn)為人參皂苷Rg3為臨床DOX輔助化療提供了潛在選擇。

黃芪具有益氣固表、托毒排膿，生肌功效，是臨床常用補(bǔ)氣藥。黃芪甲苷IV（AS-IV）是黃芪中提取的一種活性抗氧化劑成分。LIN等［39］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷IV可通過(guò)抑制NADPH氧化酶減輕DOX小鼠心肌凋亡、心臟纖維化、心功能障礙和體質(zhì)量減輕，并可減輕DOX心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激損傷標(biāo)志物NADPH氧化酶2（NADPH-Oxidase 2,NOX2）和NADPH氧化酶4（NADPH-Oxidase 4,NOX4）的表達(dá)量（P＜0.05）。

麥冬具有養(yǎng)陰生津功效，在臨床上常與其他藥物配伍使用治療心悸等心血管疾病。麥冬甾體皂苷（SOJ）是從麥冬根莖中提取的一種活性成分。WU Z等［40］使用SOJ對(duì)DOX心衰大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示SOJ組大鼠射血分?jǐn)?shù)（ejection fractions，EF%）、左心室縮短分?jǐn)?shù)（fractional shortening,FS%)等指標(biāo)優(yōu)于DOX模型組大鼠（P＜0.05），且SOJ組白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)較DOX模型組降低（P＜0.05），同時(shí)SOJ組抗氧化活性成分SOD、CAT和GSH-Px較DOX模型組提高（P＜0.05），表明SOJ可通過(guò)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和抑制炎癥拮抗DOX心臟毒性。

3.1.2 調(diào)節(jié)鈣離子超載丹參具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛等功效，臨床常用于胸痹心痛、心煩不眠等病癥。丹酚酸B（Sal B）是丹參根莖中提取的可調(diào)節(jié)鈣離子應(yīng)激反應(yīng)的成分。CHEN RC等［41］發(fā)現(xiàn)Sal B通過(guò)抑制DOX大鼠心肌瞬時(shí)受體電位通道蛋白3（TRPC 3）與瞬時(shí)受體電位通道蛋白6（TRPC 6）的表達(dá)來(lái)減少心肌細(xì)胞Ca2+超載，從而改善DOX大鼠心肌收縮功能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（P＜0.05）。

白藜蘆醇（Res）是存在于虎杖、桑葚等中藥中的一種具有抗毒作用的多酚類物質(zhì)。已有文獻(xiàn)證明，Res具有改善動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用。孫鴻麗等［42］使用Res干預(yù)DOX大鼠發(fā)現(xiàn)，Res通過(guò)增加心肌組織鈣調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白蘭尼堿受體（RyR2）、肌漿網(wǎng)鈣泵（SERCA2a）的信使RNA（messenger RNA,mRNA）水平來(lái)改善DOX大鼠左室舒張壓、左室最大收縮速率等心功能指標(biāo)（P＜0.05）。

3.1.3 抗凋亡羅漢果是我國(guó)特有的藥食同源類中藥，具有清熱潤(rùn)肺、化痰止咳、滑腸通便功效。羅漢果皂苷是從羅漢果果實(shí)中提取的一種皂苷物質(zhì)。黃文蔚等［43］應(yīng)用羅漢果皂苷高、中、低劑量灌胃DOX大鼠4周后發(fā)現(xiàn)較DOX大鼠模型組的心肌纖維排列紊亂有不同程度改善，AST、LDH、CK-MB等心肌酶學(xué)指標(biāo)均有所下降（P＜0.05），3個(gè)治療組均降低了BAX表達(dá)同時(shí)增高Bcl-2表達(dá)且SOD含量有所增高（P＜0.05），表明羅漢果皂苷可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)DOX大鼠心肌抗氧化能力來(lái)改善心功能。

葛根具有解肌退熱、生津止渴等功效，臨床常用于外感發(fā)熱、頭項(xiàng)強(qiáng)痛及高血壓、冠心病等疾病的治療。葛根素是從葛根中分離的具有擴(kuò)冠作用的異黃酮類衍生物。翟毅等［44］用葛根素干預(yù)DOX誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)與DOX誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞相比高濃度葛根素可降低心肌細(xì)胞凋亡率與Cleaved-Caspase-3/Caspase-3比值，增加p-Akt/Akt比值（P＜0.05），提示葛根素可能通過(guò)激活A(yù)kt蛋白通路抑制DOX誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)心肌。

銀杏葉具有斂肺、平喘、活血化瘀、止痛功效，臨床常用于肺虛咳喘及冠心病、心絞痛等病癥。銀杏內(nèi)酯B是從銀杏葉中提取的一種較強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，常用于脈絡(luò)不通類病癥。陳弢等［45］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B可明顯降低DOX誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞損傷的凋亡率同時(shí)降低AKT、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）、Caspase-3、Caspase-12的mRNA水平及蛋白表達(dá)水平（P＜0.05），提示銀杏內(nèi)酯B可能通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)減輕DOX對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。

3.1.4 抗自噬丹參酮ⅡA（TSA）是從丹參干燥根及根莖中提取的一種結(jié)晶物質(zhì)，在臨床中具有改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)、抗血小板凝集、抗感染等作用。WANG等［46］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)TSA可改善DOX小鼠心功能、心肌組織排列紊亂，且可通過(guò)靶向Beclin1/溶酶體相關(guān)膜糖蛋白1（lysosome-associated membrane glycoprotein 1,LAMP1）通路調(diào)節(jié)DOX小鼠心肌組織自噬體/溶酶體的動(dòng)態(tài)平衡，拮抗心肌毒性同時(shí)不損害DOX抗腫瘤活性。

人參皂苷Rb1是人參提取物眾多亞型中的一種，已有研究證明人參皂苷Rb1具有抗凋亡、調(diào)節(jié)鈣離子通道等作用。李龍飛等［47］研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可減輕DOX誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞活力下降并抑制自噬相關(guān)結(jié)構(gòu)增加、減少自噬標(biāo)志性蛋白LC3-I轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)C3-Ⅱ的增加及p62蛋白表達(dá)降低（P＜0.05），提示人參皂苷Rb1可能通過(guò)調(diào)節(jié)自噬通路蛋白對(duì)DOX心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。

3.1.5 其他冬蟲夏草（CS）是我國(guó)傳統(tǒng)中藥材中的名貴藥材，具有補(bǔ)腎益肺、止血化痰功效，臨床常用于久咳虛喘、腰膝酸痛等體弱虛勞性疾病。WU等［48］發(fā)現(xiàn)CS可降低DOX大鼠心臟重量指數(shù)、死亡率、肌酸激酶（creatine kinase,CK）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP），抑制心肌組織病理學(xué)變化的同時(shí)增強(qiáng)抗氧化物SOD與GSH-Px活性、抑制磷酸二酯酶（Phosphodiesterase,PDE）活性、上調(diào)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）和AMPK通路等（P＜0.05），多種途徑減輕DOX誘導(dǎo)的心臟毒性。

補(bǔ)骨脂具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、溫脾止瀉、納氣平喘功效，臨床常用于脾腎陽(yáng)虛、腎不納氣等證。補(bǔ)骨脂酚（BAK）是從補(bǔ)骨脂中提取的一種植物雌激素，有文獻(xiàn)報(bào)道BAK具有降糖、降血脂、抗炎等功效。陸晨曦等［49］以BAK為干預(yù)措施對(duì)DOX誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞毒性的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)BAK濃度為1.25 μM時(shí)可明顯增加細(xì)胞活力，降低凋亡率及ROS含量，且可逆轉(zhuǎn)DOX下調(diào)的p-AMPK（phospho-AMPK,p-AMPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α［peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α,PPARγC-1α］蛋白的表達(dá)（P＜0.05），證明BAK可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)與AMPK/PPARγC-1α信號(hào)通路拮抗DOX心臟毒性。

3.2 中藥復(fù)方拮抗DOX心臟毒性

3.2.1 臨床研究生脈注射液是由生脈散經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法加工而成，生脈散由紅參、麥冬、五味子3味藥組成。方中紅參益氣生津、麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺、五味子斂陰止汗，3藥共用具有益氣養(yǎng)陰，復(fù)脈固脫功效。郭永強(qiáng)等［50］將納入的86例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組予常規(guī)化療治療，觀察組在常規(guī)化療外予生脈注射液每次50 mL，2周后觀察組心電圖異常率與cTnI值低于對(duì)照組（P＜0.05），認(rèn)為生脈注射液可拮抗DOX的心臟毒性。

通脈養(yǎng)心丸由生脈飲與炙甘草湯加減組成，有通脈止痛、益氣養(yǎng)陰功效，臨床常用于氣陰兩虛型心絞痛、心律不齊等癥狀。黃景玉等［51］將54例化療患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組；對(duì)照組予輔酶Q-10膠囊，治療組予通脈養(yǎng)心丸，4周后治療組心肌酶、心電圖異常率低于對(duì)照組（P＜0.05），且生存質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），認(rèn)為通脈養(yǎng)心丸可改善DOX心臟損傷狀況。

芪冬頤心口服液源自國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)教授的經(jīng)驗(yàn)用方，由人參、黃芪、麥冬、郁金、桂枝、丹參等13味中藥組成。方中人參、黃芪補(bǔ)脾益氣，麥冬清心除煩，丹參活血祛瘀、涼血安神，桂枝助陽(yáng)化氣，諸藥共用具有益氣養(yǎng)心、止悸安神功效，故臨床常用于治療胸痹、心悸等氣陰兩虛型心系疾病。楊倩宇［52］將納入的43例乳腺癌化療相關(guān)心臟疾?。ㄐ臍馓撟C）患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，兩組基礎(chǔ)治療一致，試驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療外口服芪冬頤心口服液2周，試驗(yàn)組在心率不齊、乏力、失眠等方面優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示芪冬頤心口服液可明顯改善心氣虛型乳腺癌患者的心臟毒性。

麝香保心丸由麝香、人參、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片7味藥組成，方中蘇合香芳香溫通，麝香、蟾酥、牛黃、冰片開竅止痛，人參益氣行滯，肉桂溫陽(yáng)通脈，諸藥共用有芳香溫通，益氣強(qiáng)心功效，臨床常用于治療胸痹等癥。齊創(chuàng)等［53］將50例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，觀察組除DOX常規(guī)化療外予麝香保心丸。6個(gè)化療周期結(jié)束后觀察組cTnI、CK-MB等心肌酶指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.05），且EF%值、FS%值等超聲心動(dòng)圖指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），認(rèn)為麝香保心丸可改善DOX心臟毒性。

3.2.2 實(shí)驗(yàn)室研究參麥注射液（SMI）是由紅參、麥冬2味中藥加工而成的中成藥注射劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津功效，臨床常用于治療氣陰兩虛型休克、冠心病、病毒性心肌炎等疾病。ZHANG等［54］報(bào)道當(dāng)小鼠體內(nèi)DOX達(dá)到10 mg/kg時(shí)可引起計(jì)量累積性心臟毒性，經(jīng)SMI預(yù)處理可恢復(fù)DOX小鼠體內(nèi)IL-6等炎癥細(xì)胞因子水平，并抑制IκB激酶α（IκB kinase-α，IKK-α）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)，減少硝基酪氨酸在心臟組織中的積聚，從而改善心功能及心肌纖維紊亂來(lái)保護(hù)DOX引起的心臟毒性。

養(yǎng)心湯方源自《證治準(zhǔn)繩》，由黃芪、人參、當(dāng)歸、茯神、白茯苓、遠(yuǎn)志、五味子、酸棗仁等13味中藥組成。方中黃芪、人參補(bǔ)脾益氣，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)心、茯神、茯苓養(yǎng)心安神，遠(yuǎn)志、五味子、酸棗仁等安神定悸，諸藥相伍具有氣血雙補(bǔ)、養(yǎng)心安神功效。于海睿等［55］研究養(yǎng)心湯對(duì)DOX大鼠心功能的影響，結(jié)果表明以養(yǎng)心湯灌胃為干預(yù)措施的治療組在反映炎性、組織重構(gòu)的心肌基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）表達(dá)量（P＜0.01）、LVEF值（P＜0.01）、形態(tài)學(xué)方面優(yōu)于模型組，且與卡托普利為干預(yù)措施的對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為養(yǎng)心湯可抑制DOX慢性心衰大鼠的心臟毒性。

丹紅注射液由丹參、紅花2味中藥配伍加工而成，兩藥味辛性一寒一溫，均有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛功效，臨床常用于胸痛、胸悶、心悸等瘀血型心系疾病。王妍等［56］將75只大鼠分為正常、模型、丹紅注射液高、中、低劑量5組，以觀察丹紅注射液對(duì)DOX大鼠心臟毒性的影響，結(jié)果表明正常組與模型組組間差異明顯，且丹紅注射液高、中劑量組大鼠與模型組相比反映心肌細(xì)胞缺氧缺血的HIF-h1、神經(jīng)原位同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein 1，Notch1）蛋白表達(dá)量及BNP、cTnⅠ、MDA下降（P＜0.05），SOD含量上升（P＜0.05），認(rèn)為丹紅注射液可能通過(guò)抑制Notch信號(hào)通路減輕DOX心臟毒性。

苓桂術(shù)甘湯源自《金匱要略》，由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草4味中藥組成，方中茯苓健脾利水，桂枝溫陽(yáng)化氣，白術(shù)健脾燥濕，甘草調(diào)和藥性，諸藥共用有溫陽(yáng)化飲、健脾利濕功效；臨床常用于心源性水腫、心悸、眩暈等癥。LI XUEPING等［57］將48只大鼠隨機(jī)分為空白、模型、陽(yáng)性藥、苓桂術(shù)甘湯高、中、低劑量組以觀察苓桂術(shù)甘湯對(duì)DOX大鼠心肌的影響，4周后發(fā)現(xiàn)模型組較空白組有明顯心肌損傷（P＜0.05）；與模型組相比，苓桂術(shù)甘湯高劑量明顯降低了BNP水平，增加EF%值與FS%值（P＜0.001），且減少微小核糖核酸24（micro RNA-24，miR-24）表達(dá)，同時(shí)上調(diào)JP-2的表達(dá)，并拮抗橫紋管-肌漿網(wǎng)(transverse tubule and sarcoplasmic reticulum，TT-SR)微結(jié)構(gòu)重塑，認(rèn)為苓桂術(shù)甘湯可通過(guò)改善TT-SR微結(jié)構(gòu)改善DOX大鼠心力衰竭。

心康片是葉小漢教授的自擬方，由葶藶子、杏仁、黃芪、茯苓、三棱、陳皮6味中藥組成，方中葶藶子祛痰平喘、降氣行水；杏仁宣降肺氣，利水平喘；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)；茯苓利水健脾；三棱入血破血行氣；陳皮行氣健脾化痰，諸藥共用有宣肺平喘，降氣利水，益氣活血功效。呂洪雪等［58］觀察心康片對(duì)DOX大鼠心肌的影響發(fā)現(xiàn)，心康片可減少DOX大鼠心肌凋亡率（P＜0.01）、心肌細(xì)胞纖維化（P＜0.05），增強(qiáng)SERCA2a活性（P＜0.05），認(rèn)為心康片可能通過(guò)調(diào)節(jié)SERCA2a活性來(lái)改善DOX大鼠損傷心肌。

3.3 針灸拮抗DOX心臟毒性內(nèi)關(guān)穴為手厥陰心包經(jīng)絡(luò)穴，主治心悸、心絞痛等；足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴，主治胃痛、心悸等；血海為足太陰脾經(jīng)穴位，主治血癥。陳氏紅［59］根據(jù)DOX心肌毒性的臨床表現(xiàn)選取上述3穴，并以動(dòng)物穴位圖譜與大鼠解剖學(xué)結(jié)合，針刺干預(yù)6或7天觀察其對(duì)DOX大鼠心肌的影響。結(jié)果表明針刺預(yù)防組與治療組均可減少DOX大鼠CK-MB、LDH等心肌酶學(xué)水平（P＜0.05），且可減輕心肌纖維排列不規(guī)整、壞死、炎性反應(yīng)（P＜0.05），認(rèn)為針刺拮抗DOX心臟毒性是可行的。

神門、巨闕、心俞分別為手少陰心經(jīng)原穴、募穴、背俞穴，3穴均主治心系疾病。陳昊等［60］將68例乳腺癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組除常規(guī)DOX化療方案外選取上述3穴行麥粒灸輔助治療，觀察其對(duì)DOX化療患者心臟的影響。結(jié)果表明相對(duì)于對(duì)照組，試驗(yàn)組的心功能指標(biāo)及心電圖危險(xiǎn)度RR分別為0.53、0.341，認(rèn)為麥粒灸作為輔助療法可減少DOX化療方案的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，中醫(yī)藥工作者以中藥單體成分、中藥復(fù)方、針灸為干預(yù)措施進(jìn)行了臨床研究與實(shí)驗(yàn)室研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激與鈣超載、凋亡與自噬等多種途徑有效降低DOX心臟毒性反應(yīng)，為臨床阿霉素化療患者減輕心臟毒性提供了更多可靠的方法。