彭稅，李俊，董宇

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院 在讀碩士研究生，山西 長(zhǎng)治 046000；2 山西省長(zhǎng)治市人民醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治 046000)

0 引言

成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)，又稱脆骨病或脆骨 - 藍(lán)鞏膜 - 耳聾綜合征，是一種罕見(jiàn)的先天性骨骼發(fā)育障礙性疾病，患病率僅為1/20 000 ～ 1/15 000[1]。此病有明顯的家族史和遺傳性，以常染色體顯性遺傳為主，部分病例為常染色體隱性遺傳，也有少數(shù)單發(fā)病例。該病大多數(shù)是由于I 型膠原蛋白缺陷引起，其特點(diǎn)是骨骼脆性增加，臨床常表現(xiàn)為多發(fā)性骨折，以及一系列的骨外表現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳方式的不同，目前已經(jīng)確定的OI 亞型共有18 種[2]。家族史及產(chǎn)前超聲檢查可初步篩查，產(chǎn)前未確診可導(dǎo)致患兒出生、產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后病死率高、預(yù)后差。本文就典型家族遺傳性O(shè)I 一例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，男，22 分鐘。主因“反應(yīng)差、呼吸費(fèi)力、口吐沫22 分鐘”于2020 年7 月21 日22:55 入住山西省長(zhǎng)治市人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)室?；純合礕1P1，胎齡38 周，孕母“雙下肢肌無(wú)力、陣發(fā)性腹痛”于產(chǎn)科保守治療1 天后，因“胎心監(jiān)護(hù)示頻發(fā)減速，考慮胎兒窘迫？”急診剖宮產(chǎn)分娩，出生體重2200g，羊水量正常、顏色清，胎盤正常，臍帶纏繞身體一周，孕母妊娠合并貧血輕度?；純荷蠓磻?yīng)差，全身青紫，刺激不哭，呼吸微弱，心率50-60 次/分，四肢呈軟面條狀，立即予以吸痰、清理呼吸道，球囊加壓給氧聯(lián)合胸外按壓，30s 后心率上升至60 次/分以上，停止胸外按壓，繼續(xù)球囊加壓給氧，1 分鐘末，心率上升至100 次/分以上，出現(xiàn)哭聲，軀干部皮膚轉(zhuǎn)紅，呼吸好轉(zhuǎn)、但仍費(fèi)力，肌張力明顯好轉(zhuǎn)，停止球囊加壓給氧，Apgar 評(píng)分1 分鐘8分，5 分鐘9 分，進(jìn)一步轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室?；純鹤陨笊倏?、哭聲弱，口吐沫，呼吸費(fèi)力，四肢青紫、冰凉，尚未開(kāi)奶，未排大小便?；純焊改赣H均為雙下肢殘疾人士：父親可能系脆骨病，自7 歲始經(jīng)常摔倒后骨折，經(jīng)常規(guī)骨科處理后痊愈，大概骨折發(fā)生有6、7 次，至13 歲此種現(xiàn)象漸消失，身高1.2m；母親系坐骨神經(jīng)損傷，家屬自述由于嬰兒期臀部肌注藥物損傷坐骨神經(jīng)導(dǎo)致雙下肢肌無(wú)力，身高1.5m；患兒父親小姨同患兒父親癥狀。

入院查體：體重2.2kg，身長(zhǎng)44cm，頭圍32cm，體溫不升，脈搏138 次/分，呼吸66 次/分，血壓74/41mmHg。反應(yīng)差，哭聲弱，呼吸費(fèi)力，查體不合作。皮膚黏膜青紫、覆蓋胎脂，臀部可見(jiàn)大片狀青色印記，雙手足青紫，頭頂部可觸及一大小約3.0cm×4.0cm 之腫脹區(qū)，過(guò)骨縫，邊界不清，前囟3.0cm×3.0cm，骨縫分離1.0cm，后囟3.5cm×3.5cm，鼻翼扇動(dòng)，口周明顯發(fā)紺，口唇紫紺，口吐沫，三凹征陽(yáng)性，呼吸不規(guī)整，雙肺可聞及明顯水泡音，心音低鈍，律齊，心前區(qū)未聞及明顯雜音，腹軟，臍帶結(jié)扎，四肢末梢凉、青紫，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限。四肢肌張力低下，新生兒覓食反射弱，吸吮反射弱，握持反射弱，擁抱反射弱。

入院后完善相關(guān)輔助檢查，予以保暖，心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)生命體征、血糖變化、黃疸進(jìn)程，抗感染，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，防治出血，靜脈營(yíng)養(yǎng)液支持，等對(duì)癥治療。經(jīng)積極治療，患兒一般情況漸好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，于入院后第6 日晚出現(xiàn)左下肢腫脹、且活動(dòng)受限，觸之皮溫不高，表面皮膚未見(jiàn)發(fā)紅，次日腫脹明顯，行股骨正側(cè)位片(小兒)示：強(qiáng)迫體位，左(L)股骨干中上段骨皮質(zhì)不連續(xù)，骨小梁中斷，斷端成角錯(cuò)位，局部軟組織腫脹，診斷：左(L)股骨干骨折(見(jiàn)圖1)。仔細(xì)追問(wèn)病史，孕母于孕29 周行產(chǎn)前超聲檢查示：胎兒四肢長(zhǎng)骨較短，肱骨長(zhǎng)約4.1cm，股骨長(zhǎng)約4.5cm(見(jiàn)圖2)；于孕35+3 周行產(chǎn)前超聲檢查示：胎兒股骨長(zhǎng)約5.2cm、較短，似呈角畸形(見(jiàn)圖3)；于38+4 周行產(chǎn)前超聲檢查示：胎兒股骨較短，似呈角畸形(缺圖)。結(jié)合孕期超聲結(jié)果，目前高度懷疑脆骨病，抽患兒及其父親外周血液行骨骼系統(tǒng)疾病基因檢測(cè) panel-V2，采用高通量測(cè)序?qū)純貉哼M(jìn)行檢測(cè)，其父親血液采用Sanger 驗(yàn)證，通過(guò)對(duì)疾病相關(guān)基因的測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的高度可疑變異，檢測(cè)到COL1A2 基因有 1 個(gè)雜合突變：在982 號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤G 變?yōu)橄汆堰蔄(c.982G＞A)的雜合突變，導(dǎo)致第328 號(hào)氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸(p.G328S)，并且，經(jīng)家系驗(yàn)證分析，此基因位點(diǎn)來(lái)自患兒父親(見(jiàn)表1)，結(jié)果為：患兒為多發(fā)性成骨不全，其父親與其類似。

患兒現(xiàn)3 月齡，一般情況尚好，左下肢輕微受限，無(wú)紅腫，復(fù)查股骨正側(cè)位片顯示骨痂連續(xù)(缺圖)，暫未出現(xiàn)其他部位的骨折，目前處于密切隨訪階段。

圖1 入院后股骨正側(cè)位片

圖2 孕29 周產(chǎn)前超聲檢查

圖3 孕35+3 周產(chǎn)前超聲檢查

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

成骨不全是一種可遺傳的膠原相關(guān)骨發(fā)育不良疾病，遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，約85%的病例是由I 型膠原編碼基因 (COL1A1 和COL1A2)的顯性常染色體突變導(dǎo)致的[3]，本文中患兒及其父親亦為COL1A2 基因突變導(dǎo)致。OI 是嚴(yán)重危害人類健康的一種單基因遺傳性骨病，目前已有18 種亞型，隨著深入研究，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多OI 的致病基因，如未分型的PLS3 和SEC24D 等基因。羅燕飛等學(xué)者[4]對(duì)2013 年1 月至2017 年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科就診的9 例維吾爾族成骨不全患兒的臨床資料，進(jìn)行臨床分型，并檢測(cè)成骨不全相關(guān)基因，進(jìn)一步評(píng)估變異致病性、分析基因變異譜系特點(diǎn)，共發(fā)現(xiàn)3種基因(COL1A1、COL1A2 和SERPINF1)的9 個(gè)候選變異，其中5 個(gè)變異位點(diǎn)為國(guó)際首次報(bào)道，經(jīng)評(píng)估均為可能致病性變異，得出SERPINF1 基因可能在維吾爾族人群中更為高發(fā)，維吾爾族OI 患者的遺傳異質(zhì)性及獨(dú)特的基因變異譜系，進(jìn)一步為成骨不全的基因型與表型相關(guān)性提供了依據(jù)，也進(jìn)一步的說(shuō)明了OI 的亞型有可能會(huì)增加，從而需找到治療本病更好的方法。不同的亞型存在著不同的致病機(jī)制，疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度也不盡相同。在臨床上，盡管遺傳異質(zhì)性，但不同亞型的OI 均具有相似的臨床特征。

表1 患兒基因分析

I 型膠原蛋白存在于骨、肌腱、韌帶、皮膚、牙本質(zhì)、眼睛鞏膜和其他結(jié)締組織中[5]，所以除了脆性骨骼增加骨折風(fēng)險(xiǎn)以外，還引起眼、耳、皮膚、牙齒等其他結(jié)締組織病變，如出現(xiàn)藍(lán)色鞏膜、牙本質(zhì)發(fā)育不全、血管脆性增加和聽(tīng)力障礙等，在兒童中表現(xiàn)最為嚴(yán)重。OI 的診斷通常取決于家族史和臨床表現(xiàn)，特征是產(chǎn)前、出生或幼兒期骨折 (或骨折)，基因檢測(cè)可以確診[3]。產(chǎn)前超聲診斷是預(yù)防OI 患兒出生的主要方法，典型的超聲圖像包括：顱骨變薄，膜狀顱骨，當(dāng)超聲探頭向顱骨施壓時(shí)，顱骨的壓縮程度增加；肢體短小并呈弓形彎曲，可有多處骨折(自發(fā)骨折)，骨痂呈梭型膨大；胸腔變形、狹小，肋骨串珠狀，骨回聲不均勻性減弱，后方無(wú)聲影；晚孕常伴羊水增多。有一部分病例父母為隱性基因攜帶者，產(chǎn)前超聲無(wú)長(zhǎng)骨變短且長(zhǎng)骨骨折彎曲不明顯，無(wú)法明確診斷，造成患兒出生后生存能力低下，給家庭及社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)，并且再次妊娠發(fā)生該病幾率增加。該病例產(chǎn)前檢查一直在本院進(jìn)行，多次超聲均出現(xiàn)股骨短、似成角等異常，但在家屬?gòu)?qiáng)烈要求下，未進(jìn)一步行羊水穿刺培養(yǎng)絨毛成纖維細(xì)胞分析膠原合成，剖宮產(chǎn)娩出后初步視診四肢無(wú)異常、關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，入院后出現(xiàn)左側(cè)股骨明顯腫脹、關(guān)節(jié)受限，攝片示左股骨中下段骨折，據(jù)產(chǎn)前超聲結(jié)果及相關(guān)家族史，考慮到成骨不全可能，行相關(guān)基因診斷后，明確診斷OI，并且為重度。此夫妻再次妊娠發(fā)病率仍高，故不建議再次妊娠，即使意外懷孕應(yīng)以全面系統(tǒng)的超聲篩查為主，必要時(shí)結(jié)合產(chǎn)前侵入性檢查綜合評(píng)估，必要時(shí)需終止妊娠。

Mohd Nawawi N 等學(xué)者[6]通過(guò)對(duì)馬來(lái)西亞29 例I、III、IV和V 型OI 患者進(jìn)行 14 個(gè)基因panel 的靶向測(cè)序，鑒定突變，基因型-表型分析顯示，與定量突變相比，定性突變具有更嚴(yán)重的臨床特征；識(shí)別致病突變至關(guān)重要，OI 患者的臨床嚴(yán)重程度可根據(jù)突變類型進(jìn)行預(yù)測(cè)。在一項(xiàng)大樣本研究中[7]，證明了OI顯著損害了兒童的生活質(zhì)量，OI 越嚴(yán)重的患者生活質(zhì)量評(píng)分越差，并且OI 患者的生活質(zhì)量與致病基因的突變存在相關(guān)性；這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原定性缺陷的兒童比Ⅰ型膠原定量缺陷的兒童生活質(zhì)量評(píng)分較差，這進(jìn)一步證實(shí)了Mohd Nawawi N等學(xué)者的觀點(diǎn)。對(duì)于OI 患者，治療的目標(biāo)不僅僅是提高骨骼健康、降低骨折及骨畸形風(fēng)險(xiǎn)，還包括生長(zhǎng)和活動(dòng)的最大化，以及骨外并發(fā)癥的處理[8-9]。臨床上，藥物雙磷酸鹽已常規(guī)用于治療中至重度OI 患者，特別是兒童，它具有良好的安全性，并可增加OI 患者的骨密度?，F(xiàn)在一些新的治療藥物正在開(kāi)發(fā)中，如硬化蛋白抑制抗體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制劑等，有望解決低骨密度及固有的骨脆性[9]，以降低骨折、骨畸形的發(fā)生率。目前，藥物雙磷酸鹽常用于治療小兒OI，它雖可改善骨折后椎體結(jié)局，但不能減少長(zhǎng)骨骨折的發(fā)生率。所以，增加OI 患兒骨骼骨量的新治療方法將可能是一個(gè)新的突破點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，Sclerostin抗體 (Scl-Ab) 能夠在快速生長(zhǎng)的Brtl/+ OI 小鼠模型中刺激骨形成[10]，那么OI 患兒使用后是否可改善骨量和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)呢？這對(duì)于OI 患兒是否是一種新的有效的療法，還需要相關(guān)人員大量數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。由于OI 造成骨畸形的可能性大，Matarazzo CG 等學(xué)者[11]首次在科學(xué)文獻(xiàn)中描述了使用顱骨矯形器治療OI 患兒的顱骨畸形，研究表明，使用頭顱骨矯形器治療后頭顱比例和對(duì)稱性顯著改善，重新評(píng)估時(shí)頭顱指數(shù)降低，因此，矯形治療是改善OI 患兒比例和減少不對(duì)稱性的有效治療方法。這種治療給父母提供了過(guò)高的滿意度，使這些孩子更接近正常兒童。國(guó)外一篇報(bào)道中指出[12]，茄瓜(Solanum Muricatum，SM) 是一種原產(chǎn)于南美洲的常綠植物，以其抗氧化、抗糖尿病、抗炎和抗腫瘤活性而聞名。它的提取物可改善椎骨和股骨干骺端的骨量和微結(jié)構(gòu)參數(shù)，還通過(guò)促進(jìn)其生物合成和抑制其降解而顯著增加膠原含量，在一項(xiàng)研究中，以雜合子Col1a1Jrt/+小鼠為OI 模型，SM 提取物治療6 周后可顯著改善OI 小鼠的癥狀，因此，SM 具有開(kāi)發(fā)新的骨形成和骨重建藥物的潛力，具體是否需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成合適的藥物應(yīng)用在OI 患者身上，還需進(jìn)一步研究。由于OI 的致病機(jī)制多樣，也就提供了多種新的治療思路[13]，在未來(lái)的研究中，應(yīng)致力于新的有效的個(gè)體化的治療方法，以降低疾病發(fā)病率和死亡率，改善疾病的預(yù)后、提高患者的生存質(zhì)量，為家庭及社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)。