金媛，錢龍，程琳

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥 230601)

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種原因不明的自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，可累及多個(gè)系統(tǒng)，包括皮膚、血液、神經(jīng)、腎臟等，主要好發(fā)于育齡期女性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)死亡[1]。SLE 的全球平均年患病率約為9～241/10萬[1]。Doria 等人通過一項(xiàng)為期40 年的前瞻性研究得出，僅累及皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜炎和血液系統(tǒng)(溶血性和再生障礙性貧血除外)的輕型SLE 患者的短期和中期存活率明顯提高，但累及神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肺實(shí)質(zhì)等的重型SLE 患者的長期預(yù)后差[2]。神經(jīng)精神狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE )是SLE 的一種嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，其可表現(xiàn)為頭痛、癲癇、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)、認(rèn)知功能障礙、精神病及神經(jīng)病變等，約21-95%的SLE 患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神事件，而13-38%的事件可歸因于SLE[3]。在過去的50 年里，研究顯示神經(jīng)精神事件的發(fā)生率顯著增加，且大多數(shù)NPSLE 發(fā)生于疾病發(fā)病時(shí)或SLE 發(fā)病后一年內(nèi)[3]。NPSLE 是SLE 患者常見的死因之一，國外文獻(xiàn)報(bào)道其死亡率高達(dá)7%～19%[3,10]。然而NPSLE 復(fù)雜的臨床表現(xiàn)、無特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)，為臨床醫(yī)師對NPSLE 的早期診斷和治療帶來極大挑戰(zhàn)。因此我們通過回顧性分析50 例NPSLE 患者，了解其臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，分析其治療及預(yù)后，以為NPSLE 的早期診斷及治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2010 年1 月至2019 年1 月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬三級甲等醫(yī)院的SLE 患者，其中SLE 患者均符合1997 年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR) 分類標(biāo)準(zhǔn)，NPSLE 患者符合1999 年ACR對NPSLE 提出的命名和定義[4]，并排除其他原因如藥物、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病及電解質(zhì)紊亂等原因所致的神經(jīng)精神癥狀。篩選出符合NPSLE 診斷的50 例患者。所有患者均接受頭顱MRI 或腰椎穿刺檢查。所有患者的頭顱MRI 均由放射學(xué)專家進(jìn)行評估。我們通過MRI 的表現(xiàn)不同將NPSLE 患者分為MRI 正常組及MRI 異常組，分別比較兩組患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

詳細(xì)記錄所有患者的年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的劑量、使用時(shí)間及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。同期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood count,WBC)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LY)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count，NE) 雙 鏈DNA 抗 體(double-stranded DNA antibodies,dsDNA)，抗核糖體P蛋白(antiribosomal phosphoprotein,anti-P)，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody,APL)、血清補(bǔ)體水平(complement 3，C3 complement 4，C4 )、血 沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)，C 反應(yīng)蛋白(Creactive protein,CRP)、肌酐(Creatinine,Cr)、白蛋白( albumin,alb)、腦脊液免疫球蛋白等。

1.2.2 影像學(xué)特征

頭顱MRI 的異常表現(xiàn)包括炎癥、腦梗塞、腦出血、腦缺血、脫髓鞘。其中炎癥的定義為累及灰質(zhì)或白質(zhì)，并在T2 或FLIAR 相上為高信號，且局部無血管分布的病變[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組間計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊的采用t檢驗(yàn)，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(M±S)表示，定性資料采用頻數(shù)和百分比表示；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入了50 例NPSLE 患者，其中男性5 例(10%),女性45 例(90%)，最小13 歲，最大62 歲，平均年齡(36±12.57)歲。出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀時(shí)SLE 病程為7 天～20 年，21 例(42%)患者在SLE 發(fā)病的1 年內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，其中14 例(28%)患者以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。NPSLE 患者本次平均住院時(shí)間為(17.71±8.93)天。

2.2 臨床分型

本研究的50 例患者共出現(xiàn)8 種臨床亞型，共計(jì)77 例次(表1)?；颊甙l(fā)病時(shí)僅表現(xiàn)一種神經(jīng)精神癥狀者29 例(58%)，同時(shí)存在2 種或2 種以上神經(jīng)精神癥狀者21 例(42%)。其中最常見的臨床表現(xiàn)為頭痛(44%，22/50)，其次為癲癇(26%，13/50)、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)(26%，13/50)，精神病(22%，11/50)，情緒障礙(14%，7/50)，其他包括腦血管病變、認(rèn)識功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙等。

表1 NPSLE 患者的臨床亞型

2.3 影像學(xué)特征

本研究中64%(32/50)的患者頭顱MRI 顯示出現(xiàn)異常病變。我們僅發(fā)兩組患者間年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MRI 異常組患者更年齡更大(表3)。其他參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如補(bǔ)體、白細(xì)胞、腎功能、血沉、相關(guān)抗體、SLEDAI 及臨床表現(xiàn)等。病變以炎癥、梗死、脫髓鞘及缺血改變?yōu)樘卣?，主要累及大腦半球、側(cè)腦室、小腦、腦橋、丘腦(表2)。

2.4 腦脊液特點(diǎn)

23 例NPSLE 患者進(jìn)行了腰椎穿刺檢查，其中8 例患者表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，16 例患者腦脊液免疫球蛋白增高，其中以IgG 增高最為常見(81.25%，13/16)，其次為IgA(68.75%，11/16)、IgM(37.5%，6/16)。

2.5 治療情況

50 例NPSLE 患者中，15 例出現(xiàn)癲癇、急性意識障礙的重癥患者使用甲潑尼龍(MP)沖擊治療，起始劑量200-1000mg·d-1靜脈滴注3-5 天，后激素逐漸減量，聯(lián)合使用免疫抑制劑；30 例出現(xiàn)頭痛、精神病、認(rèn)知障礙等的患者，MP 劑量約為1-2mg·kg-1·d-1；5 例表現(xiàn)為腦血管病變及認(rèn)知障礙的NPSLE 患者M(jìn)P 劑量為0.5-1mg·kg-1·d-1。而50 例患者中2 例表現(xiàn)為頭痛、譫妄伴視力障礙的患者在MP 沖擊治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丙種球蛋白，1 例頭痛伴視力障礙患者在MP 聯(lián)合丙球沖擊治療效果不佳的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗，14 例患者聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(CTX)治療(最低劑量為0.4g，每月一次)。

2.6 轉(zhuǎn)歸

50 例NPSLE 患者住院期間死亡1 例，住院病死率2%，死亡原因?yàn)榉尾扛腥尽? 例患者住院期間癥狀稍好轉(zhuǎn)(遺留部分神經(jīng)精神癥狀)，因不能繼續(xù)承擔(dān)住院費(fèi)用而自動(dòng)出院。44 例患者治療后神經(jīng)精神癥狀完全緩解后出院。

表2 50 例NPSLE 患者頭顱MRI 表現(xiàn)

表3 NPSLE 患者的頭顱MRI 分析

3 討論

神經(jīng)精神損害是SLE 常見臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后，研究顯示NPSLE 患者的死亡率為正常人的10倍[8]。NPSLE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要包括遺傳、血管病變、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫失衡、自身抗體介導(dǎo)的組織和神經(jīng)元損傷、血腦屏障(BBB)功能障礙等。Cervera 等人認(rèn)為SLE 患者的炎癥水平隨著病程的延長而減少，在病程小于2 年的SLE 患者中NP 發(fā)病率更高[6]，而Toledano 及Tan 等人認(rèn)為SLE 患者的神經(jīng)精神癥狀可出現(xiàn)在疾病的任何階段，與病程無明顯相關(guān)性[5,7]。本研究發(fā)現(xiàn)21 例(42%)患者在SLE 發(fā)病的1 年內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，其中14 例患者以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，其余患者的神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)在疾病的其他階段，這與Toledano 及Tan 等人的觀點(diǎn)一致。

本研究收集的50 例NPSLE 患者共有8 個(gè)亞型，最常見的臨床亞型為頭痛，這與既往國外研究相似[8]。但國內(nèi)有關(guān)NPSEL 的報(bào)道顯示，癲癇可能為其最常見的亞型。這可能于我國患者對輕癥表現(xiàn)不太重視而未就診相關(guān)。

眾所周知NPSLE 頭顱MRI 表現(xiàn)不一，文獻(xiàn)報(bào)道約50%的NPSLE 患者頭顱MRI 存在異常病變[8]，約25%無神經(jīng)精神表現(xiàn)的SLE 患者其頭顱MRI 亦可出現(xiàn)異常[8]，目前一般認(rèn)為頭顱影像學(xué)為診斷NPSLE 的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究顯示64%(32/50)的患者頭顱MRI 存在異常病變，較既往研究陽性率高，且兩組患者間年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Abda 等人發(fā)現(xiàn)MRI 異常的NPSLE 患者年齡更大，病程較長[9]，本研究發(fā)現(xiàn)MRI 異常組患者較正常組年齡大，這與Abda 等人觀點(diǎn)一致。而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、補(bǔ)體、相關(guān)抗體、SLEDAI 及病程等在兩組患者間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tan 等人指出頭顱MRI 病變常表現(xiàn)為腦萎縮、腦梗死、脫髓鞘及炎癥改變，主要累及雙側(cè)大腦半球、丘腦、腦橋、腦干及小腦等，其中以心室周圍病變最常見[7]。本研究NPSLE 患者頭顱MRI未見腦萎縮表現(xiàn)，余相似。且病變累及部位相似，但本研究以側(cè)腦室累及最常見。頭顱MRI 可用于評估部分NPSLE 患者血腦屏障損傷而引起的神經(jīng)精神癥狀，但血腦屏障有其瞬間修復(fù)系統(tǒng)，因此部分NPSLE 患者頭顱MRI 表現(xiàn)正常，此時(shí)CSF 檢測可為NPSEL 患者提供更多信息。Abbott 等人認(rèn)為白蛋白商(腦脊液白蛋白濃度與血清白蛋白濃度的比值)的增加可以證實(shí)血腦屏障損害，然而白蛋白為大分子蛋白，對于局部小分子物質(zhì)的滲漏而引起的血腦屏障的損傷則無法解釋，但鞘內(nèi)抗體的產(chǎn)生可解釋這一現(xiàn)象[14]。Yokoyama 等人認(rèn)為腦脊液抗U1RNP抗體陽性與腦脊液IFN-α水平升高有關(guān)[13]，這表明在腦脊液中抗體的產(chǎn)生與炎癥水平相關(guān)。本研究中69.57%(16/23)的患者表現(xiàn)為腦脊液免疫球蛋白升高，反應(yīng)了顱內(nèi)免疫反應(yīng)的發(fā)生。23 例NPSLE 患者進(jìn)行腦脊液免疫球蛋白檢測，其中16 例表現(xiàn)為免疫球蛋白升高，但僅有12 例患者表現(xiàn)為頭顱MRI 異常，因此我們推測腦脊液免疫球蛋白對炎癥的檢測較頭顱MRI 更為敏感?？傊?，即使部分NPSLE 患者頭顱MRI 無異常改變，但對于NPSLE 的診斷仍有一定價(jià)值。

NPSLE 目前尚無統(tǒng)一的治療方案，國內(nèi)外對于NPSLE 治療的系統(tǒng)性研究均較少。Kamen 等人認(rèn)為NPSLE 的治療可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制而使用不同治療方法，如頭痛、焦慮、情緒障礙等患者可單用激素；急性意識障礙及癲癇患者應(yīng)盡早使用激素或聯(lián)合使用免疫抑制劑[11]。同時(shí)指出NPSLE 患者若對大劑量激素治療無反應(yīng)，建議使用沖擊劑量激素或/和聯(lián)合免疫抑制劑[11]。本研究根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)而采用不同的治療方法，其中1 例在使用沖擊劑量激素及免疫抑制劑治療后出現(xiàn)肺部感染而死亡，其余49 例通過聯(lián)合免疫抑制劑治療均達(dá)到臨床部分或完全緩解。Zirkzee 等人在一項(xiàng)隨訪研究中指出NPSLE 的死亡率約為19%，且主要死于感染及NPSLE 本身[12]。本研究預(yù)后明顯較好，僅1 例(2%)患者死于肺部感染，可能與本研究納入的病例數(shù)較少且未進(jìn)行隨訪相關(guān)?？傊槍PSLE 患者不同臨床表現(xiàn)，可采用適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>