肖娜，王敬海，彭文潘，何海浪，徐杰，章莉，王晶，周賢梅*，董瑞

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2. 北京康益德中西醫(yī)結(jié)合肺科醫(yī)院，北京 101400 )

0 引言

肺纖維化(Pulmonary fibrosis，PF)是間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的最終病理結(jié)局。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是主要的IIPs 中最為重要的一種類型。在歐洲和北美國家，IPF 的發(fā)病率約為2.8～9.3/10 萬人；亞洲和南美每年IPF 發(fā)病率＜4/1 萬[1]。其預(yù)后差，死亡率高，平均生存期僅2-4 年[2]。中醫(yī)古籍中對本病沒有確切的記載，后世醫(yī)家根據(jù)不同角度將其歸屬為“肺痹”、“肺痿”等范疇[3]。

中醫(yī)藥在治療IPF 中發(fā)揮著越來越多的作用。肺痿沖劑由西洋參，三七，山茱萸，五味子，麥冬，銀杏葉，炙甘草等組成，能改善IPF 患者臨床癥狀[4-9]，提高了生活質(zhì)量。但其納入文獻(xiàn)較少，本研究對肺痿沖劑治療特發(fā)性肺纖維化作Meta 分析，以期為臨床治療提供醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)搜集與整理

計(jì)算機(jī)檢索肺痿沖劑治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的中英文隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫( VIP)，英文數(shù)據(jù)庫有：PubMed、The Cochrane Library，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年08 月。中文檢索詞為肺痿沖劑and 特發(fā)性肺纖維化，英文檢索詞為Feiwei granules and idiopathic pulmonary fibrosis.

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；(2)符合我國2002 年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]或2011 年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會 (ATS/ERS) 關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.2.2 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用肺痿沖劑治療，有1 例為肺痿沖劑聯(lián)合大劑量N-乙酰半胱氨酸；對照組采用激素，有3 例口服金水寶膠囊，有1 例口服安慰劑。藥物治療劑量不限，療程為3 至6 個(gè)月。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)

6 分鐘步行試驗(yàn)，肺功能FEV1，肺功能FEV1/FVC，肺功能FVC，肺功能TLC，中醫(yī)證候積分憋氣、咳嗽。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；(2)有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病 (冠心病、心力衰竭、胃癌等)。

檢索策略搜索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫( VIP)、PubMed、The Cochrane Library、EMbase，搜集有關(guān)肺痿沖劑治療特發(fā)性肺纖維化的隨機(jī)對照試驗(yàn)，時(shí)間為建庫至2020年08 月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括Pulmonary Fibrosis、Fibrosis、Feiwei granules 等，中文檢索詞包括肺間質(zhì)纖維化、肺纖維化、肺間質(zhì)病、肺痿沖劑等。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2 名評價(jià)員獨(dú)立提取資料并交叉核對。對存在分歧的文獻(xiàn)，請第3 位研究者協(xié)助解決。提取資料包括題目、作者、發(fā)表日期、研究對象基本資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

研究人員通過Cochrane 手冊推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估法，對納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，內(nèi)容主要包括隨機(jī)方法、是否分配隱藏、是否對患者及試驗(yàn)人員實(shí)施盲法、是否對結(jié)局評估實(shí)施盲法、是否有不完整數(shù)據(jù)結(jié)果、是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚7 個(gè)方面。

1.5 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究運(yùn)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan 5.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料(總有效率、六分鐘步行試驗(yàn))以相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(95% CI)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料(FEV1、FVC、FEV1/FVC、TLC、喘息、憋氣、咳嗽)采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI 為效應(yīng)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

檢出相關(guān)文獻(xiàn)40 篇，經(jīng)篩選后最終納入6 篇[4-9]，見圖1。

2.2 基本特征

共納入435 例患者，其中試驗(yàn)組250 例，對照組185 例。6篇文獻(xiàn)中，2 篇對照組采用常規(guī)激素，有1 組觀察組配合大劑量N-乙酰半胱氨酸；3 篇對照組給予金水寶膠囊；有1 篇基礎(chǔ)治療為強(qiáng)的松；1 篇對照組予安慰劑口服；肺痿沖劑均為口服。見表1。

2.3 質(zhì)量評價(jià)

所有研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，有1 篇按分層隨機(jī)化法(Effects of Feiwei granules in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis:arandomizedandplacebo-controlledtrial)，1 篇 提及隨機(jī)數(shù)字表法(肺痿沖劑方配合大劑量N-乙酰半胱氨酸二聯(lián)治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化)，有1 篇按隨機(jī)分配表分組(肺痿沖劑方治療肺間質(zhì)纖維化61 例療效觀察)，有1 篇按中心分層的方法(肺痿沖劑方治療肺腎兩虛，氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化臨床觀察)，有1 篇按SPSS 隨機(jī)分組程序分配(肺痿沖劑方治療特發(fā)性肺纖維化前后高分辨率CT 比較研究)，有1 篇僅提及隨機(jī)(肺痿沖劑治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化23 例)。見圖2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 總有效率

6 篇文獻(xiàn)中，有4 篇報(bào)道了臨床有效率，共納入220 例患者，其中試驗(yàn)組129 例，對照組91 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.83，I2=0，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型；RR=3.00，95% CI(1.79，5.00)，P＜0.0001，表明試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對照組。見圖3。

2.4.2 咳嗽

6 篇文獻(xiàn)中，有4 篇報(bào)道了咳嗽，共納入329 例患者，其中試驗(yàn)組167 例，對照組162 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.75，I2=0%，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型；MD=-0.92，95%CI (-1.15，-0.69)，P＜0.00001，表明試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對照組。見圖4。

2.4.3 不良反應(yīng)

6 篇文獻(xiàn)中，有4 篇報(bào)道了不良反應(yīng)，共納入205 例患者，其中試驗(yàn)組105 例，對照組100 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.37，I2=0，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型；RR=1.82，95% CI ( 0. 35，9. 45)，P=0.48，表明試驗(yàn)組和對照組不良反應(yīng)無明顯差異。見圖5。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入研究質(zhì)量評價(jià)

圖3 總有效率Meta 分析

圖4 咳嗽分析

3 討論

特發(fā)性肺纖維化的高危因素有吸煙、環(huán)境暴露、微生物感染、胃食管反流、遺傳因素等。多種細(xì)胞因子、信號通路、遺傳因素等參與IPF 的發(fā)生發(fā)展[11]。TGF-β家族可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，TGF-β包括TGF-β1、2、3 和4 四個(gè)同種型，其中TGF-β1 是重要的致纖維化細(xì)胞因子[12]。

中醫(yī)理論認(rèn)為早期以肺痹為主，晚期發(fā)展為肺痿[13]。肺痹的產(chǎn)生與肺腎不足、邪痹肺絡(luò)有關(guān)。肺痿病機(jī)特點(diǎn)以肺熱陰虛為主，可夾雜痰濁阻肺、瘀血阻絡(luò)等實(shí)證為標(biāo)。中藥藥理研究表明，益氣活血藥既具有調(diào)節(jié)免疫的功能，還能抑制肺間質(zhì)纖維化[14]。

本研究共納入6 篇隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組(肺痿沖劑)較對照組可更有效改善特發(fā)性肺纖維化患者總有效率，減輕咳嗽癥狀，并且未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。但本研究存在一定局限性：(1)納入研究僅1 篇提及盲法，均未提及方案隱藏，可能導(dǎo)致選擇性偏倚和結(jié)局評估的測量偏倚；(2)納入文獻(xiàn)較少，不能做漏斗圖，無法行發(fā)表偏倚評估。

綜上所述，目前的文獻(xiàn)結(jié)果表明肺痿沖劑不能改善患者肺功能、六分鐘步行試驗(yàn)、喘息及憋氣癥狀。但本研究進(jìn)一步證明了肺痿沖劑治療特發(fā)性肺纖維化的療效性，可改善總有效率及減輕咳嗽癥狀，且具有安全性。以后通過更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)可以進(jìn)一步評定肺痿沖劑的臨床療效。

圖5 不良反應(yīng)