程虹 卞維靜

腎損傷是胸部器官移植(心臟移植與肺移植)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，無(wú)論是在移植后的近期還是遠(yuǎn)期，均會(huì)引起其它并發(fā)癥和死亡率的增加。既往研究發(fā)現(xiàn)，移植前心肺功能可以預(yù)測(cè)移植后急性腎損傷(AKI)的發(fā)生，因此，保障肺通氣和優(yōu)化右心功能是減少心臟或肺移植后AKI的關(guān)鍵。除此之外，移植術(shù)中及術(shù)后早期存在手術(shù)創(chuàng)傷及多種其他AKI危險(xiǎn)因素，移植后鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)的長(zhǎng)期使用也使患者面臨慢性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這些都是臨床醫(yī)生需要關(guān)注和重視的問(wèn)題。

一、心臟移植后AKI

1.流行病學(xué)

心臟移植后AKI較常見(jiàn)，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，AKI的發(fā)生率為34.7%～76.0%[1]。García-Gigorro等[2]研究報(bào)道，310例接受心臟移植的患者在術(shù)后第1周有125例(40.3%)發(fā)生AKI，其中73例(23.5%)為全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)-AKI 1期，18例(5.8%)為KDIGO-AKI 2期，34例(11.0%)為KDIGO-AKI 3期；有32例(10.3%)患者接受腎臟替代治療(RRT)；患者的總住院死亡率為8.7%(27/310)。按嚴(yán)重程度分層發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生AKI、KDIGO-AKI 1期和KDIGO-AKI 2～3期患者死亡率分別為3.8%(7/185)、4.1%(3/73)及32.7%(17/52)；而在術(shù)后的第1周，需要RRT的AKI患者住院死亡率為46.9%(15/32)，不需要RRT的AKI患者住院死亡率為5.4%(5/93)。在91.3%(283/310)的出院患者中，平均隨訪時(shí)間為6.7年，最長(zhǎng)17年，其中有78例死亡，AKI 2～3期患者的1年、5年和10年的死亡率分別為14.8%、30.2%和36.5%，與無(wú)AKI患者相比呈現(xiàn)非顯著的長(zhǎng)期生存率下降趨勢(shì)。而需要RRT的AKI患者1年和10年死亡率分別為23.5%和42.6%，不需要RRT的AKI患者1年和10年的死亡率分別為7.4%和31.3%，二者相比也無(wú)顯著差異。

2.危險(xiǎn)因素

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,在準(zhǔn)備心臟移植的患者中，5%的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<30 ml/min，2%～3%為維持性透析治療，20%～25%既往有糖尿病病史，40%～50%有高血壓病史，這些都是術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素[3]。移植前蛋白尿、既往AKI事件、暴露于腎毒性藥物和靜脈注射碘對(duì)比劑等因素也與心臟移植后AKI的發(fā)生密切相關(guān)。移植手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，包括心肺旁路的建立、缺血再灌注損傷、術(shù)后大出血、右心衰竭及早期啟動(dòng)CNIs的抗排異治療等，都是心臟移植后早期發(fā)生AKI的主要危險(xiǎn)因素[1]。見(jiàn)表1。

表1 心臟移植后相關(guān)腎損傷的危險(xiǎn)因素[1]

García-Gigorro等[2]研究結(jié)果顯示，心包填塞、歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)(EuroSCORE)評(píng)分增加、急性右心室衰竭(ARVF)及嚴(yán)重出血是心臟移植后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Guven等[4]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右房壓升高，即肺動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)[右心房壓力與肺毛細(xì)血管楔壓之比(PAPi)]降低是心臟移植后發(fā)生AKI的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。以上研究結(jié)果提示，反映心臟移植圍術(shù)期患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況的指標(biāo)尤其是右心壓力，對(duì)移植后AKI的影響較大。Jiang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)心肺旁路(CBP)時(shí)間>265 min或尿量<1 700 ml更容易發(fā)生AKI。

3.發(fā)病機(jī)制

心臟移植患者術(shù)前發(fā)生心腎綜合征(急性和慢性)的主要機(jī)制為左心室心輸出量減少、右心室功能受損、中心靜脈壓升高和靜脈淤血等血液動(dòng)力學(xué)異常的綜合作用導(dǎo)致術(shù)后AKI。術(shù)后血容量的絕對(duì)或相對(duì)不足、CNIs對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響、感染及失血等因素可導(dǎo)致急性腎小管壞死(ATN)及急性間質(zhì)性腎炎(AIN)或血栓性微血管病(TMA)，后者是CNIs相關(guān)AKI的常見(jiàn)病理改變[1]。

4.識(shí)別和診斷

(1)識(shí)別AKI的高危人群:可以根據(jù)患者移植術(shù)前和術(shù)中的相關(guān)危險(xiǎn)因素來(lái)識(shí)別術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。在上述危險(xiǎn)因素中，評(píng)估術(shù)前腎功能尤為重要，必要時(shí)可行腎活檢，從而決定是否實(shí)施心腎聯(lián)合移植[6]。

(2)診斷AKI:目前心臟移植后AKI的診斷除了2004年RIFLE[7]和2007年AKIN[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，大量研究是以2012年KDIGO的AKI臨床實(shí)踐指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]為依據(jù)，但上述診斷標(biāo)準(zhǔn)皆以血清肌酐(SCr)的相對(duì)或絕對(duì)變化為基礎(chǔ)，不能早期敏感地監(jiān)測(cè)AKI的發(fā)生。

既往文獻(xiàn)報(bào)道的幾種生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，對(duì)AKI進(jìn)行危險(xiǎn)分層，但其特異性和適用性并未達(dá)到普遍被接受的水平。尿金屬蛋白酶抑制因子2(TIMP-2)與尿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(IGFBP-7)的乘積可以提高心臟手術(shù)患者AKI的預(yù)測(cè)能力，如[TIMP-2]×[IGFBP-7]>0.3提示AKI高風(fēng)險(xiǎn)[10]。

目前環(huán)孢素和他克莫司應(yīng)用后出現(xiàn)TMA所致AKI屢有報(bào)道。而TMA的一些非特異性臨床表現(xiàn)，如貧血、血小板減少往往一過(guò)性出現(xiàn)，臨床上易被忽視。如患者出現(xiàn)血乳酸脫氫酶升高及外周血破碎紅細(xì)胞，也提示TMA的可能。同時(shí)應(yīng)檢查ADAMTS-13酶的活性，通常血栓性血小板減少性紫癜(TTP)患者ADAMTS-13酶的活性<10%，而在藥物相關(guān)TMA的患者中其活性>10%。

5.預(yù)防和治療

(1)改善血液動(dòng)力學(xué):若術(shù)前腎功能異常為可逆性的血液動(dòng)力學(xué)異常所致，應(yīng)給予相應(yīng)措施，如改善心功能的藥物治療或機(jī)械循環(huán)支持，以緩解心功能及腎臟血供，可減少術(shù)后AKI的發(fā)生[11]。

(2)減少腎毒性藥物的應(yīng)用:①抗生素：移植后患者常因感染接受具有潛在腎毒性的抗菌藥物治療，如萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B等；抗病毒藥物(阿昔洛韋、膦甲酸和西多福韋)所致AKI的風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。多項(xiàng)研究表明，萬(wàn)古霉素和哌拉西林-他唑巴坦聯(lián)合用藥存在AKI高風(fēng)險(xiǎn)；β-內(nèi)酰胺類抗生素可引起AIN，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停用藥物，必要時(shí)給予短程糖皮質(zhì)激素治療[12-13]。②碘對(duì)比劑：在應(yīng)用碘對(duì)比劑前后充分水化預(yù)防AKI很重要，但碳酸氫鈉或乙酰半胱氨酸用于預(yù)防對(duì)比劑腎病并未獲益[14]。③CNIs：他克莫司和環(huán)孢素在內(nèi)的CNIs可很好抑制排斥反應(yīng)，但也具有腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，包括早期腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變所致AKI及長(zhǎng)期服用致腎間質(zhì)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。服藥期間需要密切監(jiān)測(cè)SCr變化及血藥濃度。對(duì)于CNIs所致的TMA，血漿置換的治療存在爭(zhēng)議[15]。

(3)容量管理:對(duì)于移植患者的液體復(fù)蘇不推薦應(yīng)用羥乙基淀粉或膠體液。晶體液中，乳酸林格液和血漿電解質(zhì)溶液有較低的AKI風(fēng)險(xiǎn)。ICU患者應(yīng)避免容量超負(fù)荷，密切監(jiān)測(cè)尿量[16]。

(4)RRT:①模式的選擇：連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)和間歇性血液透析(IHD)對(duì)ICU患者預(yù)后的影響沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的差異，可根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)狀況進(jìn)行選擇。由于CRRT更容易進(jìn)行容量及電解質(zhì)的管理，對(duì)于術(shù)后嚴(yán)重的AKI患者，臨床上更傾向于選擇CRRT，而不是IHD。且對(duì)于使用ECMO的患者，由于其血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，更適合選擇CRRT。CRRT可通過(guò)使用在線血液過(guò)濾器或?qū)?biāo)準(zhǔn)的CRRT機(jī)器與ECMO的體外循環(huán)相連接。對(duì)于維持性腹膜透析(PD)患者，可選擇自動(dòng)化腹膜透析(APD)[17]。②營(yíng)養(yǎng)管理：由于CRRT時(shí)的高分解代謝狀態(tài)和氨基酸的流失，接受RRT的患者每天應(yīng)該攝入25～35kcal/kg體重的熱量，并補(bǔ)充至少1.5～1.8 g/kg的蛋白質(zhì)或氨基酸。此外，還需要補(bǔ)充RRT過(guò)程中丟失的水溶性維生素和微量元素[18]。③藥物劑量調(diào)整：在ICU很難準(zhǔn)確估算AKI患者的GFR，一是因?yàn)橹匕Y患者肌肉含量較少，容易高估GFR；二是基于SCr的GFR推算公式應(yīng)主要是針對(duì)慢性腎臟病患者，SCr處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，可能不適用于AKI患者。因此，基于GFR的給藥建議主要來(lái)自于穩(wěn)定的CKD患者的數(shù)據(jù)研究，可能并不完全適用于AKI患者。接受CRRT患者的給藥劑量可參考基于CRRT的肌酐清除率(一般為25～40 ml/min)和殘余腎功能相結(jié)合；血液透析時(shí)使用高通量透析器的藥物清除率比低通量透析器高25%～50%。但在臨床用藥管理中，盡可能根據(jù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的血藥濃度進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。[19]。

二、肺移植后AKI

1.流行病學(xué)

肺移植后AKI也較常見(jiàn)，發(fā)生率約為39%～69%，其中5%～13%的患者需要RRT[20]。術(shù)后AKI的發(fā)生與患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、短期和術(shù)后1年死亡率升高及CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[21]。

2.危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制

肺移植后AKI的危險(xiǎn)因素包括在移植前和移植時(shí)肺分配評(píng)分(LAS)升高、基線SCr水平升高、平均肺動(dòng)脈壓>35 mmHg、實(shí)施雙肺移植、二次肺移植、術(shù)前使用ECMO或機(jī)械通氣及CBP延長(zhǎng)(表2)[20,22]。與心臟移植比較，肺移植患者在移植前的腎臟損害并不常見(jiàn)，合并嚴(yán)重腎功能不全(需要透析)的患者比例不足1%[23]。目前對(duì)于肺腎之間相互作用的病理生理機(jī)制尚不充分。研究表明，需要肺移植的患者術(shù)前因低氧和高碳酸血癥可能會(huì)影響腎臟血流及水電解質(zhì)代謝。與心臟移植一樣，術(shù)后血容量的絕對(duì)或相對(duì)不足、CNIs對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響、感染及失血等因素將導(dǎo)致ATN及AIN或TMA，后者是CNIs相關(guān)AKI的常見(jiàn)病理改變[1]。除此之外，肺移植后原發(fā)性移植物功能障礙(PGD)的發(fā)生率可高達(dá)30%，這也與AKI的發(fā)生相關(guān)[24]，且這些患者的治療通常涉及液體限制、增加機(jī)械通氣和利尿劑劑量，在此基礎(chǔ)上更易遭受CNIs、碘對(duì)比劑和腎毒性藥物的打擊而出現(xiàn)AKI。

表2 肺移植相關(guān)腎損傷的危險(xiǎn)因素[1]

3.診斷和防治

肺移植后AKI的診斷與上述心臟移植相關(guān)AKI的診斷方法相同。主要的原則是預(yù)防消化道出血、避免腎毒性藥物、容量平衡管理和腎替代治療，具體操作參照上述心臟移植后AKI的防治策略。

三、心臟移植和肺移植后慢性腎損傷

心臟或肺移植除了引起AKI外，在隨后的幾年中，慢性腎臟病(CKD)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，50%以上的患者術(shù)后1年會(huì)進(jìn)展為CKD或終末期腎病(ESRD)。心臟移植后5年和10年需要進(jìn)行長(zhǎng)期透析或腎移植的患者比例分別為5%和10%～12%；肺移植后1年、5年和10年需長(zhǎng)期透析患者的比例分別為3.8%、7.2%和7.9%[23,25]，但這部分患者在實(shí)施腎移植后總體生存率和移植物生存率均低于單獨(dú)實(shí)施腎移植，甚至二次腎移植的患者。

大量研究結(jié)果顯示，高齡、女性、術(shù)前合并糖尿病、高血壓、腎功能減低、術(shù)后腎衰竭、機(jī)械循環(huán)呼吸支持、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、貧血及CNIs使用等是心臟移植或肺移植后患者發(fā)展為CKD的危險(xiǎn)因素[26]。其中CNIs在慢性腎功能損傷的發(fā)展中起核心作用。目前的治療策略主要是使用最低劑量的CNIs或更換為CNIs的替代藥物。隨著雷帕霉素靶蛋白(mTOR，即絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶)抑制劑(西羅莫司和依維莫司)的出現(xiàn)，許多研究者試圖將其代替CNIs應(yīng)用于心臟移植患者[27]，但這些研究大多為小樣本、非對(duì)照研究，還需要充分的證據(jù)支持[28]。

綜上所述，心肺移植后腎損傷較為常見(jiàn)，且會(huì)增加患者的死亡率，圍手術(shù)期存在多種AKI的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致AKI。此外，術(shù)后CNIs的使用還會(huì)對(duì)腎臟造成長(zhǎng)期的慢性損傷。對(duì)避免移植后發(fā)生AKI及延緩CKD進(jìn)展需要多學(xué)科包括移植科、腎內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)病房、傳染病科、營(yíng)養(yǎng)學(xué)科和藥學(xué)科等醫(yī)護(hù)之間的良好協(xié)作，密切隨訪，以便進(jìn)行適當(dāng)?shù)腅SRD前護(hù)理，并及時(shí)進(jìn)行腎移植。