周露，高一雯，路國(guó)濤，殷玲，韓菲，肖煒明

(1.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000； 2.揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000)

Chemerin(趨化素)是一種在機(jī)體炎癥反應(yīng)和組織代謝中起重要作用的新型促炎脂肪因子[1]，近年受到越來越多的關(guān)注。隨著全球由肥胖引起的健康危機(jī)加劇，與代謝相關(guān)的疾病如糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血壓、高脂血癥甚至代謝綜合征的發(fā)生率也逐漸升高。代謝綜合征至少具有以下特征中的3種：高血壓、高體質(zhì)指數(shù)、血脂異常、胰島素敏感性受損、大腰圍[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖和2型糖尿病動(dòng)物模型的脂肪組織中Chemerin的表達(dá)水平均明顯高于正常對(duì)照組[3]。此外，Chemerin還能導(dǎo)致血管平滑肌的增殖、遷移，從而影響人體血壓水平。Chemerin可作為一種新型血壓調(diào)控因子[4]，在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Dong等[5]的研究也進(jìn)一步證實(shí)，血清Chemerin水平與血清三酰甘油和C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，與相關(guān)研究[6]結(jié)果一致。目前，肥胖、炎癥與代謝性疾病的相關(guān)性已得到越來越多的認(rèn)可，但在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥與肥胖的關(guān)系及其導(dǎo)致代謝相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制目前還存在爭(zhēng)議。綜上所述，Chemerin可能在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝方面產(chǎn)生重要影響，但目前關(guān)于Chemerin的研究仍處于初級(jí)階段，Chemerin在代謝相關(guān)性疾病中的作用尚存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)就脂肪因子Chemerin與代謝綜合征的研究進(jìn)展予以綜述，以期為進(jìn)一步解決相關(guān)臨床問題提供新途徑。

1 Chemerin

脂肪組織主要由脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞(如免疫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞)組成，分為棕色脂肪組織和黃色脂肪組織[7]。脂肪組織通過分泌大量的脂肪因子發(fā)揮內(nèi)分泌器官的作用，這些脂肪因子通過自分泌、旁分泌等內(nèi)分泌方式參與調(diào)節(jié)全身脂質(zhì)和葡萄糖代謝等[8]。脂肪因子從功能上可分為促炎因子和抗炎因子，通常人體中的抗炎因子與促炎因子維持著動(dòng)態(tài)平衡。

Chemerin是一種新發(fā)現(xiàn)的促炎脂肪因子，被稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2和維甲酸受體應(yīng)答器2[4]。Chemerin在肝臟、白色脂肪組織和胎盤中表達(dá)水平最高，在皮膚、腎臟、腎上腺、腸道上皮細(xì)胞、胰腺、氣道、成纖維細(xì)胞和血小板中也呈高表達(dá)。另外，慢性炎癥疾病患者血清Chemerin水平升高，并與C反應(yīng)蛋白和促炎細(xì)胞因子等炎癥標(biāo)志物呈正相關(guān)[7-8]。

從蛋白結(jié)構(gòu)上看，Chemerin蛋白是一種全長(zhǎng)蛋白，是絲氨酸蛋白酶(如中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶、組織蛋白酶G、纖溶蛋白酶)除去Chemerin蛋白C端5個(gè)氨基酸后產(chǎn)生的一種短蛋白。研究表明，Chemerin全長(zhǎng)異構(gòu)體的生物活性明顯低于蛋白水解短異構(gòu)體[4]。Chemerin的結(jié)構(gòu)與包括白細(xì)胞趨化因子在內(nèi)的各種趨化因子的結(jié)構(gòu)無相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin與一組細(xì)胞外蛋白共享一種半胱氨酸折疊，其中包括抗菌肽前體、2型半胱氨酸蛋白酶抑制劑和激肽原[9]。共享半胱氨酸樣折疊的細(xì)胞外蛋白具有共同的4個(gè)保守的半胱氨酸，這些半胱氨酸通過形成兩個(gè)二硫鍵來穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。Chemerin除了具有特異的半胱氨酸折疊模式，它的內(nèi)含子數(shù)量和位置也是高度保守的重要基因結(jié)構(gòu)。因此，Chemerin才能在機(jī)體生長(zhǎng)代謝中發(fā)揮獨(dú)特的作用。

2 Chemerin與代謝綜合征

代謝綜合征是能引起糖尿病和心血管疾病的相關(guān)高危因素的綜合體。這些危險(xiǎn)因素主要包括腰圍增加(肥胖，特別是腹型肥胖)、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥、高血壓、高血糖等。多項(xiàng)研究表明，血清Chemerin水平與代謝綜合征的各項(xiàng)指標(biāo)(如血壓、血脂、肥胖、血糖)緊密相關(guān)[10-12]，故認(rèn)為，Chemerin可能在代謝綜合征中發(fā)揮作用，并可能成為代謝綜合征的一項(xiàng)獨(dú)立標(biāo)志物[11]。

在人體中，血清Chemerin水平與血壓呈正相關(guān)，而與有無代謝綜合征無關(guān)。據(jù)此，有研究者推測(cè)，Chemerin可能也是一種新型的血壓調(diào)節(jié)因子[3]。腎臟是人體重要的血壓調(diào)解器官，而Chemerin在腎臟中高表達(dá)，其結(jié)構(gòu)也與一些影響血液循環(huán)的因子(如激肽原、抗菌肽、半胱氨酸)有一定相關(guān)性，其中激肽原的蛋白水解產(chǎn)物是一種血管活性肽，這從另一方面證實(shí)了這種推斷。

一項(xiàng)關(guān)于兒童肥胖的研究顯示，Chemerin在體外也可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，參與有調(diào)節(jié)糖脂穩(wěn)態(tài)功能的脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)通路[13]?？梢?，脂肪因子Chemerin在糖代謝中發(fā)揮重要作用。Bozaoglu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者血清Chemerin、三酰甘油、體質(zhì)指數(shù)等指標(biāo)的表型之間存在一定相關(guān)性。因此，Chemerin可能也在肥胖和其他代謝綜合征表型中發(fā)揮一定作用，但具體作用有待進(jìn)一步研究。

2.1Chemerin與肥胖 世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為由能量攝入與能量消耗之間失衡造成的異?；蜻^量的脂肪累積[12]。近年來，肥胖在全球范圍內(nèi)引起的一系列代謝性疾病的發(fā)病率及死亡率明顯增加[14]，尤其是內(nèi)臟脂肪的增加，與心血管并發(fā)癥、胰島素抵抗、2型糖尿病等的發(fā)病率升高密切相關(guān)。肥胖常與全身慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。Chemerin作為一種脂肪因子，能夠促使肥胖個(gè)體脂肪組織中大量白細(xì)胞趨化，故被認(rèn)為是肥胖和炎癥之間的潛在橋梁。內(nèi)臟肥胖使機(jī)體正常脂肪代謝失衡，并且與血管內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)斑塊聚集、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等病理生理過程相關(guān)，使心血管疾病及代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

Chemerin在脂肪組織早期的生長(zhǎng)分化過程中起重要作用，當(dāng)人體內(nèi)Chemerin水平下降時(shí)，脂肪組織出現(xiàn)分化不良，其生長(zhǎng)明顯受到抑制，有研究表明，Chemerin在脂肪組織的形成過程中也發(fā)揮一定的促進(jìn)作用[15-16]。由此可見，Chemerin參與脂肪組織整個(gè)生長(zhǎng)分化過程，Chemerin的表達(dá)可能反映脂肪細(xì)胞的大小、分化狀態(tài)以及全身的脂肪量。

有研究證實(shí)，Chemerin幾乎同時(shí)調(diào)節(jié)人體內(nèi)脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝[16]。Chemerin受體在脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，與消瘦人群相比，肥胖人群的外植體能釋放更多的Chemerin蛋白，且減肥前肥胖人群的疏松結(jié)締組織(如大網(wǎng)膜、皮下脂肪)中的Chemerin信使RNA表達(dá)明顯高于減肥后[17]。血Chemerin表達(dá)水平隨脂肪組織的減少而下降[16]，證實(shí)脂肪組織是調(diào)控脂肪因子的關(guān)鍵部位。國(guó)外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食大鼠體重增加明顯高于普通飲食大鼠，且血Chemerin水平也較高，證實(shí)大鼠體重增加與循環(huán)血Chemerin水平有關(guān)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，大鼠循環(huán)血中Chemerin水平升高與空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平升高等有關(guān)[15]。由此可見，人體脂肪含量的增加伴隨肥胖出現(xiàn)，與血Chemerin水平呈正相關(guān)。

2.2Chemerin與糖尿病 糖尿病與代謝性疾病的聯(lián)系十分緊密。在肥胖和2型糖尿病關(guān)系的研究中，脂肪因子分泌模式的促炎轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是肥胖相關(guān)胰島素抵抗發(fā)展的基礎(chǔ)，促炎脂肪因子分泌增多，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并且局部分化為巨噬細(xì)胞，多種趨化因子水平升高，通過改變胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路強(qiáng)化和延長(zhǎng)炎癥狀態(tài)[18-19]，Chemerin的發(fā)現(xiàn)是其重要的節(jié)點(diǎn)。有研究顯示，一些脂肪因子在糖尿病前期的循環(huán)水平發(fā)生變化，而這些變化主要由Chemerin引起[20]。Chemerin本身并不活躍，可被凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)系統(tǒng)引起的共同級(jí)聯(lián)反應(yīng)中所產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶水解而激活[21]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，2型糖尿病患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)更加活躍[21-22]，故推斷由這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶水平也增加，從而引起2型糖尿病患者血清活化Chemerin水平升高。

一項(xiàng)關(guān)于兒童糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患兒血清Chemerin水平顯著高于正常對(duì)照組[23]，并與成年2型糖尿病及1型糖尿病青少年患者的相關(guān)研究結(jié)果一致。妊娠期糖尿病患者血糖水平與Chemerin的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。Yang等[24]的研究表明，與正常對(duì)照組相比，妊娠期糖尿病患者的循環(huán)Chemerin水平明顯升高，而Mehmood等[9]的研究則發(fā)現(xiàn)Chemerin水平與妊娠期糖尿病之間無相關(guān)性。

此外，Chermrin在糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。Chermrin的膜性受體大致分為Chemerin受體23(Chemerin receptor 23，ChemR23)、G蛋白偶聯(lián)受體1和趨化因子CC-基序樣受體2三種，其中ChemR23是必需受體。ChemR23作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，可促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移。有研究顯示，循環(huán)ChemR23水平升高與糖尿病腎病小鼠的腎損傷以及炎癥反應(yīng)具有相關(guān)性[25]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者ChemR23表達(dá)水平顯著升高，且兩者呈正相關(guān)[26]。Bozaoglu等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin能誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，同時(shí)能促進(jìn)血管內(nèi)皮組織明膠酶和磷脂酰肌醇-3-激酶和促分裂原活化的蛋白激酶的激活，從而促進(jìn)毛細(xì)血管的生成，證實(shí)Chemerin在糖尿病并發(fā)癥中不僅起單純的負(fù)性作用[28]。總之，循環(huán)Chemerin水平在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其負(fù)性影響仍占據(jù)主導(dǎo)地位。

2.3Chemerin與高血壓 高血壓是眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素，血壓的調(diào)控對(duì)于心血管疾病的防治至關(guān)重要。已有研究表明，超過60%的高血壓危險(xiǎn)因素是代謝性因素[18,29]。由于代謝異常在高血壓的病理生理、治療預(yù)后等方面具有重要的臨床指導(dǎo)意義，有學(xué)者提出了代謝性高血壓[30]的概念，并將其定義為由代謝紊亂而不是其他非代謝性因素引起的繼發(fā)性高血壓，且糾正代謝紊亂能夠改善高血壓癥狀，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為非同日連續(xù)3次血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

Chemerin作為一種生長(zhǎng)因子，可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、MMP-7、MMP-2等的產(chǎn)生[34-35]。由此推測(cè)，Chemerin可以通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和激活MMP-9等影響血管的生長(zhǎng)和重構(gòu)。Watts等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin參與血管周圍脂肪組織的合成與表達(dá)，并且可在血管內(nèi)膜介質(zhì)和內(nèi)皮層中表達(dá)。因此推測(cè)，血管周圍脂肪組織或其他內(nèi)臟脂肪釋放的Chemerin可能通過激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶刺激血管平滑肌上的ChemR23受體，從而引起血管收縮和炎癥反應(yīng)[37-38]。以上研究證實(shí)，血清Chemerin水平與血壓相關(guān)，有望成為高血壓治療的新靶點(diǎn)，但其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.4Chemerin與高脂血癥 在人體中，脂肪組織能夠產(chǎn)生大量的生物活性物質(zhì)，而其中脂肪因子的作用至關(guān)重要[39]。Kusek-Oksiuta等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，生物活性物質(zhì)參與了機(jī)體多種生理代謝，Chemerin作為一種促炎脂肪因子，在細(xì)胞分化和脂解過程中起自分泌和旁分泌的作用，這些作用通過減少脂肪細(xì)胞中環(huán)腺苷酸的積累以及刺激鈣離子的釋放來實(shí)現(xiàn)，即Chemerin可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過程中相關(guān)酶的功能。

由于較高的Chemerin水平與內(nèi)臟肥胖相關(guān)[41-42]，Chemerin與代謝綜合征相關(guān)的參數(shù)(如三酰甘油、膽固醇、體脂水平)在縱向和橫斷面分析中也很常見。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和非肥胖女孩體內(nèi)Chemerin水平均與體脂含量呈正相關(guān)；在肥胖和非肥胖青少年中，血清Chemerin與三酰甘油水平呈正相關(guān)；肥胖女孩血清三酰甘油水平明顯高于正常對(duì)照組[43]。既往研究顯示，血清Chemerin水平與高脂血癥密切相關(guān)[3]，并與脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，可能導(dǎo)致肥胖患者的局部胰島素抵抗[44]。

Chemerin水平升高達(dá)到一定臨界點(diǎn)后可能伴隨其受體脫敏，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化過程中Chemerin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，而Chemerin水平在細(xì)胞分化后期的下調(diào)對(duì)脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝、相關(guān)脂肪因子分泌等影響并不顯著[13]，從側(cè)面驗(yàn)證了Chemerin在脂質(zhì)代謝中的作用。

3 小 結(jié)

Chemerin是近年來發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子，能夠以特定位點(diǎn)的方式促進(jìn)脂肪生成[45]。Chemerin及其相關(guān)受體參與炎癥反應(yīng)[1]、脂肪生成[12]、血管生成[46]和破骨細(xì)胞生成[47]等代謝過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中的肥胖、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病個(gè)體的循環(huán)Chemerin水平均高于正常個(gè)體[2,48]，但其機(jī)制暫未完全明確。另有研究發(fā)現(xiàn)，血清和組織中的Chemerin水平與胃腸道疾病的發(fā)展也有一定相關(guān)性[49]。Chemerin能否作為代謝綜合征的診斷標(biāo)志物以及如何量化等問題仍需要繼續(xù)探索。