曾楚倫 綜述 袁益明 審校

(四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學科，四川 成都 610041)

衰弱綜合征[1]是一種與衰老相關的個體易損性增加及保持機體穩(wěn)態(tài)能力降低的常見老年綜合征，其引起跌倒、骨折、癡呆、失能、住院等不良健康結局的風險增高，據統(tǒng)計我國65 歲以上老年人群中衰弱綜合征患病率為7.0%，并隨著年齡增長患病率逐漸增加。老年肺炎是指年齡≥65歲人群終末氣道、肺泡和肺間質發(fā)生的炎癥，其中細菌性肺炎是最常見的類型，也是老年人中最常見的感染性疾病，發(fā)病率和死亡率隨年齡增長而增加，老年肺炎與衰弱綜合征相互作用，嚴重影響患者預后。因此，本文將對衰弱綜合征與老年肺炎的相關性及治療做一綜述，旨在幫助臨床醫(yī)師早期識別，并采取適當的干預措施延緩病情發(fā)展及降低不良結局的風險。

1 衰弱綜合征的診斷

目前衰弱綜合征評估的方法較多，尚無統(tǒng)一的金標準，其中使用較多有以下幾種評估方法。Fried等[2]提出的衰弱表型評分，其包含5種生物表型：無意識的體重下降、疲憊感、握力下降、步速減慢以及軀體活動減少。滿足3項及以上即為衰弱，滿足1項或2項定義為衰弱前期。該評估方法未納入心理、社會因素等重要變量，另外軀體活動減少和疲憊感兩項變量可能因評估對象主觀因素干擾產生信息偏差，研究[3]發(fā)現女性傾向于強調疲憊感，而男性往往會淡化自身健康問題，導致不同性別間評估結果存在差異。另一類常用的評估方法基于缺陷累積理論，具有代表性的是Rockwood教授[4]提出的衰弱指數(FI)，他認為衰弱綜合征的發(fā)展是一個動態(tài)演變的過程。個體不健康指標累積數量與疾病程度成正比，通常要求評價指標數量大于30個，且需涵蓋癥狀、體征、輔助檢查、軀體功能和社會心理等多個維度，對不良預后如殘疾、死亡的預測效能優(yōu)于衰弱表型。FI評估過程稍繁瑣，限制了在臨床工作中的應用，隨著醫(yī)療信息化水平的提高將會得到普及，最近有研究[5]利用醫(yī)療保健系統(tǒng)中患者現成的數據創(chuàng)建了電子FI，借助計算機進行快速評估，結果顯示其在死亡率、住院率等方面同樣具有有較強的預測能力。最后一類是基于生物學、缺陷累積及功能狀態(tài)的綜合模型，以FRAIL量表為代表，評估內容包括2個生物學因素(疲勞和體重減輕)、1個缺陷累積因素(五個及以上多病共存)和2個功能因素(耐力和自由活動能力減退)。有研究[6]將FRAIL量表與FI進行比較，結果顯示兩者在衰弱識別和死亡風險分級評估方面具有相似的準確率，且簡單易行，適合在養(yǎng)老機構進行快速的臨床評估。

2 衰弱綜合征和老年肺炎的關系

目前關于衰弱綜合征和老年肺炎的臨床研究較少，可以明確的是衰弱綜合征與肺炎患者不良預后有著密切關系，衰弱嚴重影響患者治療效果和臨床結局，同時衰弱綜合征在肺炎患者中的患病率也高于非肺炎患者。Fernando等[7]研究表明衰弱綜合征增加了老年感染患者短期死亡率、長期護理和再入院的可能性。金成等[8]納入341例老年社區(qū)獲得性肺炎患者，隨訪期間死亡19例均為合并衰弱綜合征的患者，且合并衰弱綜合征的老年肺炎患者跌倒、尿失禁、尿潴留、便秘、感覺障礙、睡眠障礙及精神障礙等臨床不良結局發(fā)生率高于其他患者。De Silva TR等[9]研究發(fā)現衰弱綜合征嚴重程度與老年肺炎患者病死率正相關。Kundi等[10]對老年肺炎患者進行醫(yī)院衰弱風險評分(HFRS)，與HFRS<5的患者相比，HFRS>15的患者入院30天內及出院30天內死亡率明顯增加。因此，關注老年肺炎合并衰弱綜合征對于患者預后及生存質量有重要意義。

3 老年肺炎患者合并衰弱綜合征的病理生理機制

3.1 慢性炎癥反應 慢性炎癥是衰弱綜合征和老年肺炎重要的發(fā)病機制之一。已知IL-6、CRP、TNF-α 等炎癥因子水平升高與衰弱綜合征發(fā)生的關系密切，IL-6水平升高與肌肉數量減少及力量減弱、步速減慢直接相關。慢性炎癥引起免疫細胞的代謝與功能出現異常[11]，包括免疫細胞吞噬、黏附和趨化功能明顯異常、凋亡增加等，這種慢性低度炎癥增強了老年人肺炎的易感性。TNF-α和IL-6水平的升高與健康老年人肺炎的發(fā)生率呈正相關。年輕小鼠連續(xù)泵入正常老年小鼠生理水平TNF-α后經呼吸道感染肺炎鏈球菌，其肺部肺炎鏈球菌較對照組增加100倍，血液中細菌檢出量增加10倍。另外老年患者慢性炎癥狀態(tài)可能與肺炎嚴重程度有關，其中CRP、IL-6可以作為肺炎患者出現嚴重并發(fā)癥的獨立預測因子，研究發(fā)現[12]入院時CRP <100 mg/L的肺炎患者30天死亡率以及需要機械通氣或肌力支持概率明顯降低。

3.2 免疫衰老 免疫衰老指免疫系統(tǒng)發(fā)生的一系列與增齡相關的變化，可影響先天性及適應性免疫系統(tǒng)，涉及多種類型免疫細胞的數量及功能改變，最終導致機體對各種病原體的易感性增加。Chen等[13]研究發(fā)現中性粒細胞胞外誘捕網形成受損會導致老年小鼠肺部細菌播散，這是一種與年齡相關的中性粒細胞功能缺陷。另有研究[14]指出由于老年肺炎患者中性粒細胞募集和趨化功能失調，同時中性粒細胞向感染部位遷移的準確性降低，且在感染后較長時間內中性粒細胞的功能都處于抑制狀態(tài)，進而導致繼發(fā)感染風險增加。

3.3 共病 老年人由于衰老引起多器官系統(tǒng)功能退化，疾病易感性增加，多病共存在老年患者中普遍存在。老年肺炎患者合并共病的診治常被忽視，Jensen等[15]進行的一項前瞻性隊列研究顯示15.3% 肺炎患者有明確的糖尿病史，篩查發(fā)現自訴無糖尿病史患者中5%為未診斷糖尿病患者，37.5%為糖尿病前期，研究發(fā)現合并未診斷糖尿病與明確糖尿病史的肺炎患者具有相同的180天死亡率，均明顯高于無糖尿病的肺炎患者。共病與衰弱綜合征的發(fā)生發(fā)展關系密切，英國生物數據庫顯示，患有4種及以上疾病的患者衰弱綜合征患病風險顯著增加，其中相關性較大的疾病包括慢阻肺、糖尿病、冠心病和骨折等。另有研究[16]發(fā)現衰弱綜合征患者大多存在多種共病，而多病共存的患者中僅有小部分合并衰弱綜合征，提示共病是老年人發(fā)生衰弱綜合征的重要危險因素。

3.4 營養(yǎng)不良 老年人消化系統(tǒng)功能出現不同程度減退，營養(yǎng)物質的攝取、消化和吸收各個功能降低，另外老年肺炎患者機體處于高度應激狀態(tài)，物質代謝加快，更易發(fā)生營養(yǎng)狀態(tài)惡化，常見的有貧血、低蛋白血癥、維生素缺乏、電解質紊亂等，營養(yǎng)不良導致治療時間延長，并可能引發(fā)諸多并發(fā)癥，影響預后。一項病例對照研究[17]在排除年齡、性別、家庭環(huán)境等多種混雜因素后表明低白蛋白血癥是老年肺炎的獨立危險因素。Almario CV等[18]進行的一項回顧性隊列研究共納入13605名惡性貧血(PA)患者和50586名非惡性貧血(non-PA)患者，在PA患者中社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的發(fā)病率為9.4/1000人/年，而在non-PA患者中為6.4/1000人/年，與PA相關的CAP的多變量調整危險比為1.18。營養(yǎng)不良是衰弱發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，Muszalik等[19]使用老年簡易營養(yǎng)評估量表(MNA)對老年人營養(yǎng)狀態(tài)進行評估，其中健康老人MNA 評分明顯優(yōu)于衰弱綜合征患者。

3.5 肌少癥 肌少癥[20]是與增齡相關的漸進性的全身肌量減少和/或肌強度(肌力)降低或肌肉生理功能減退的綜合征，在60～70歲人群中患病率約為5%～13%，80歲以上人群中患病率為11%～50%。老年衰弱綜合征和肌少癥常常同時發(fā)生，肌少癥是衰弱發(fā)病基礎之一，已有研究顯示衰弱綜合征老年人更易合并肌少癥，大約是對照組的2.8倍[21-22]。握力下降是肌少癥的特征之一，其預示著包括呼吸肌及口咽部肌肉在內的全身廣泛的肌肉力量下降，一項關于肌少癥和肺炎關系的回顧性研究[23]共納入1598人作為研究對象，以《歐洲肌少癥共識》作為肌少癥診斷標準，在多變量模型中發(fā)現肌少癥患者肺炎發(fā)病率明顯高于非肌少癥患者。肌少癥是肺炎患者死亡的危險預測因子[24]，Maeda等[25]進行的一項前瞻性隊列研究借助四肢骨骼肌指數(ASMI)評估肌肉質量，Cox回歸分析發(fā)現較低的ASMI明顯增加肺炎患者30天及90天死亡率。

4 臨床干預策略

目前衰弱綜合征發(fā)生發(fā)展的具體病理生理學機制尚不清楚，暫時缺乏針對疾病本身的靶點藥物，臨床干預主要針對一些臨床表現，在衰弱前期及時干預可以在一定程度上延緩甚至逆轉病情進展，提高患者生活質量[26-27]，但對已進展為衰弱的患者進行干預效果有限[28]，臨床工作中應做到早診斷、早治療。

4.1 康復鍛煉 鍛煉是已知的衰弱綜合征最有效的干預方式，規(guī)律、適量地進行有氧運動可以顯著改善肌肉力量和骨骼密度,增強機體活動能力,同時運動能夠幫助改善某些共患病(如糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、高脂血癥等)的臨床狀況，另外抗阻力訓練既能增加肌肉質量又能增加老年人的食欲和營養(yǎng)攝入，從而降低營養(yǎng)不良發(fā)生風險[29]。研究表明[30-31]運動干預2 個月、5 個月和12個月后,老年衰弱綜合征患者衰弱指數、生活質量評分(SF-36)、癥狀自評量表(SCL-90)結果均取得明顯好轉。同時康復鍛煉能有助于改善老年肺炎患者生活質量、縮短住院時間。最新薈萃研究[32]指出重癥肺炎患者入院2天內早期進行康復訓練可以顯著降低院內死亡率。

4.2 營養(yǎng)支持 老年人中營養(yǎng)不良十分常見，機體營養(yǎng)狀況與衰弱綜合征密切相關，日常膳食中補充充足宏量和微量元素如蛋白質、氨基酸、魚油、各類維生素及微量元素等能有效地預防衰弱綜合征的發(fā)生發(fā)展。老年人蛋白質、能量攝入不足普遍存在，充足的蛋白質攝入,尤其是富含亮氨酸的飲食攝入可能增強肌肉強度，研究表明老年人能量攝入不應低于25 kCal/kg/d，蛋白質需求為 1.0～1.2 g/kg/d，稍大于成年人推薦攝入量[33-34]。老年人體內維生素D的水平因腎臟功能下降、紫外線輻射減少、皮膚內在反應性改變和不良飲食而降低，目前有大量研究[35]顯示維生素D缺乏與衰弱綜合征及肺炎風險增加、疾病嚴重程度和預后差有關，但一項長達8年的縱向研究[36]表明補充低劑量維生素D與任何衰弱綜合征風險的降低沒有明確關系。因此維生素D補充對預防和治療衰弱綜合征的作用有待進一步研究。

4.3 疫苗接種 流感病毒和肺炎鏈球菌感染可引起嚴重的肺炎及其他并發(fā)癥，是老年人死亡的重要原因。我國指南[37]建議60歲以上尤其是具有基礎疾病的老年人應接種流感及肺炎鏈球菌疫苗，目前我國批準用于老年人的流感和肺炎鏈球菌疫苗分別為三價滅活流感疫苗(TIV)和23價肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)，疫苗接種可降低老年人肺炎及其他疾病的發(fā)病率、住院率和死亡率。然而，由于免疫衰老和慢性炎癥狀態(tài)等因素，老年人疫苗接種免疫效果欠佳，并且抗體滴度下降較快，免疫效果持久性不及年輕人。目前高劑量疫苗、佐劑疫苗、仿病毒體疫苗等多種老年流感疫苗已在國外上市,為防止老年人罹患流感及肺炎等并發(fā)癥提供了有效保護。

4.4 藥物治療

4.4.1 激素 有研究表明睪酮、脫氫表雄酮 ( DHEA) 、生長激素等激素的替代療法可以增加衰弱綜合征患者的肌肉力量。Allan等[38]指出睪酮替代療法(TRT)可以改變健康非肥胖老年人體內脂肪分布情況，減少脂肪含量及腰圍，也有研究[39]表明激素治療不能改善整體機體功能狀況，目前其治療效果在不同研究中存在很大分歧，且長期應用激素治療的不良反應往往會帶來嚴重后果，尤其是老年肺炎患者使用激素可能促進感染擴散加重病情。

4.4.2 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) ACEI類藥物可以提高機體活動能力和生活質量，延緩衰弱的發(fā)生發(fā)展。Veronese等[40]對4295名受試者進行縱向隊列研究，在排除混雜因素干擾后表明ACEI可降低衰弱綜合征發(fā)生風險。

4.5 合理用藥 目前老年肺炎患者的治療過程中用藥不規(guī)范的問題普遍存在。有調查[41]顯示我國老年肺炎患者中超過一半的患者未接受指南推薦的抗感染治療方案，過度治療或治療不充分的問題普遍存在，正確早期地抗感染治療可以顯著改善患者預后，降低死亡率。另外，多病共存是衰弱的危險因素之一，加強共病的管理是預防和治療衰弱綜合征的重要環(huán)節(jié)，但對慢性疾病進行強化治療可能會對老年人帶來負面影響，如多藥聯用、抗膽堿能藥物、抗精神病藥物等均可增加衰弱綜合征的發(fā)生風險，老年人藥物代謝動力學改變導致藥物毒性反應風險增大，因此臨床醫(yī)生需要加強合理規(guī)范用藥，盡量減少多重用藥，降低多重用藥導致的不良反應和醫(yī)療費用。

5 小結

衰弱綜合征和肺炎關系密切，兩者相互作用形成惡性循環(huán)，對疾病預后有嚴重的不良影響。雖然目前相關臨床和基礎研究較為缺乏，其病理生理機制尚未完全闡明，但是臨床醫(yī)生需要重視衰弱綜合征的篩查，及時識別高危患者，以便做出正確合理的臨床決策，是提高患者生活質量、降低死亡率的關鍵。合并衰弱綜合征的老年肺炎患者除常規(guī)治療以外，更要重視營養(yǎng)補充、康復鍛煉及合理用藥等問題。