楊進(jìn)壽，李 凌，關(guān)瑞娟

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種不可逆的、嚴(yán)重的致盲性眼病。研究表明，美國(guó)至少有180萬(wàn)人患有ARMD，到2020年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)增加到300萬(wàn)人[1]。到2040年，全球患ARMD的人數(shù)預(yù)計(jì)增加到2.88億[2]。此外，ARMD在中國(guó)的患病率亦呈逐年上升的趨勢(shì)[3]。ARMD在臨床上可以分為干性ARMD和濕性ARMD，干性ARMD主要特征是玻璃膜疣的形成和地圖狀萎縮，而濕性ARMD主要的病理變化則是脈絡(luò)膜新生血管形成和血管通透性的改變[4]。ARMD是一種在多種危險(xiǎn)因素共同作用下而發(fā)生的疾病，如個(gè)人因素、生活習(xí)慣、環(huán)境因素、遺傳因素和其他疾病因素等。隨著醫(yī)學(xué)遺傳和分子技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多與ARMD相關(guān)的危險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn)。通過(guò)研究認(rèn)識(shí)ARMD的危險(xiǎn)因素，可以更好地預(yù)防ARMD的發(fā)生和延緩疾病的進(jìn)展。

1人口和環(huán)境因素

1.1年齡ARMD是一種多因素疾病，但年齡是目前公認(rèn)的最重要的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，黃斑變性的幾率也隨之上升。視網(wǎng)膜色素上皮吞噬功能下降、脈絡(luò)膜循環(huán)功能障礙、Bruch膜增厚、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)功能發(fā)生障礙，引起黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，最終產(chǎn)生各種氧化損傷，這導(dǎo)致了ARMD的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[5]。

1.2性別Wong等[6]的研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是干性或濕性ARMD，女性患病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于男性，這可能與老年女性雌激素的戒斷效應(yīng)相關(guān)。但Zetterberg[7]的研究指出性別與ARMD的患病率的差異無(wú)明顯相關(guān)性。一些研究表明，雌激素可能導(dǎo)致有利的血脂改變，可能發(fā)揮抗氧化作用。另一個(gè)關(guān)于性別差異的假說(shuō)，ARMD的進(jìn)展可能與X連鎖基因的數(shù)量有關(guān)，進(jìn)一步通過(guò)影響細(xì)胞的功能導(dǎo)致ARMD的發(fā)病和進(jìn)展。

1.3種族Wong等[8]提出亞洲人患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)最高，并且他們推測(cè)到2050年，亞洲人患ARMD的人數(shù)將超過(guò)世界其他地區(qū)的總和。而Figueroa等[9]卻認(rèn)為白種人患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)最高。Fisher等[10]提出白種人早期和晚期ARMD的患病率最高(分別為5.3%、4.1%)，而中國(guó)人ARMD的患病率處于中等水平(分別為4.5%、2.2%)，其次為西班牙裔(分別為3.3%、0.8%)，黑種人中最低(分別為1.6%、0.4%)。那么，是什么原因?qū)е铝瞬煌朔NARMD的患病率不同呢？這有待于后續(xù)進(jìn)一步研究。

1.4吸煙與飲酒Amstrong等[11]的研究指出吸煙者患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2～3倍，并且這種風(fēng)險(xiǎn)與吸煙強(qiáng)度呈正相關(guān)。這與其他學(xué)者所得出的結(jié)論一致[12-13]。Adams等[14]提出飲酒與ARMD風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在適度的關(guān)聯(lián),每日飲酒超過(guò)20mL的人群患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)增加約20%。Merle等[15]發(fā)現(xiàn)不飲酒的人群與飲酒人群相比，患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。上述研究結(jié)果表明目前學(xué)者一致認(rèn)為吸煙、飲酒與ARMD風(fēng)險(xiǎn)的增加具有相關(guān)性。因此，在日常生活中，減少煙酒的攝入可以降低ARMD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5飲食高糖飲食的攝入必然導(dǎo)致血糖的波動(dòng)，長(zhǎng)期的血糖升高會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一系列的損害。Rowan等[16]提出高糖飲食會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜出現(xiàn)ARMD特征性的損傷，包括視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)色素沉著和萎縮，脂褐素積聚和光感受器變性，而低糖飲食則不會(huì)產(chǎn)生損傷。由此我們可以得出高糖飲食是ARMD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而低糖食物可能對(duì)ARMD具有一定的預(yù)防作用。

玻璃膜疣內(nèi)脂質(zhì)的積累以及與ARMD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的鑒定，引起了學(xué)者探究脂質(zhì)異常與ARMD發(fā)病之間內(nèi)在聯(lián)系的興趣。Chiu等[17]通過(guò)對(duì)37種食物分析確定了兩種主要的飲食方式，東方模式的特點(diǎn)是較高蔬果的攝入，西方模式的特點(diǎn)是較高脂質(zhì)攝入，而高脂質(zhì)的飲食伴有更高ARMD的患病率。Tuzcu等[18]用高脂膳食喂養(yǎng)的大鼠氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)相應(yīng)上升。Zhang等[19]提出高脂膳食喂養(yǎng)的小鼠視網(wǎng)膜表現(xiàn)出ARMD的特征。由此可見(jiàn)，在飲食中攝入過(guò)多的脂質(zhì)會(huì)增加ARMD的風(fēng)險(xiǎn)，改善生活飲食習(xí)慣可以有效降低ARMD的發(fā)生率。

1.6肥胖研究發(fā)現(xiàn)較高的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與ARMD的進(jìn)展具有相關(guān)性[20]。與體質(zhì)量正常的人相比，肥胖患者患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)增加。在肥胖患者中，腰圍(WC)和腰臀比(WHR)與ARMD之間的關(guān)系更為明顯[21]。研究表明，促炎因子例如補(bǔ)體成分或者細(xì)胞因子在肥胖患者體內(nèi)是升高的。這些促炎因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并可能干擾RPE的功能，從而促進(jìn)ARMD的發(fā)展[22]。另外，脂肪組織是胡蘿卜素的儲(chǔ)存場(chǎng)所。肥胖患者體內(nèi)更多的類(lèi)胡蘿卜素會(huì)被脂肪細(xì)胞吸收，這會(huì)導(dǎo)致用于黃斑部的胡蘿卜素減少。

1.7紫外線暴露紫外線會(huì)引起RPE的顯著氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致具有ARMD特征性的病理改變。Schick等[23]評(píng)估日光照射對(duì)ARMD的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間暴露于陽(yáng)光下是ARMD的重要危險(xiǎn)因素。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)紫外線輻射會(huì)抑制RPE細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致跨膜電位的損失，并誘導(dǎo)RPE細(xì)胞凋亡。根據(jù)上述研究結(jié)果，日常采取一定的防護(hù)措施有助于預(yù)防ARMD的發(fā)生發(fā)展。

1.8低氧與高海拔環(huán)境色素上皮衍生因子(PEDF)被認(rèn)為是抵抗血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)的抗血管生成因子[25]，在缺氧環(huán)境下可能導(dǎo)致PEDF和VEGF之間的失衡，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成[26],最終導(dǎo)致ARMD的發(fā)生。Ioanna等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境下，ARMD患者血漿中缺氧因子表達(dá)水平上升，如VEGF和促紅細(xì)胞生成素(EPO)等。Kurihara等[28]的研究提出缺氧誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞代謝應(yīng)激可以導(dǎo)致感光細(xì)胞的變性，而感光細(xì)胞變性是ARMD一種常見(jiàn)特征。目前可以確定缺氧對(duì)RPE代謝具有影響，但缺氧導(dǎo)致ARMD的具體機(jī)制仍需要后續(xù)進(jìn)一步研究，而PEDF可以抵抗VEGF的表達(dá)，這或許可以為將來(lái)開(kāi)發(fā)新穎的治療視網(wǎng)膜變性疾病的治療策略提供一定的參考。

高海拔地區(qū)由于獨(dú)特的地理環(huán)境可能造成了ARMD的患病率具有差異。Thapa等[29]研究尼泊爾高原老年人群ARMD的患病率時(shí)得出結(jié)論，≥60歲的人口中有1/3患有ARMD，并得出高原是ARMD危險(xiǎn)因素之一的結(jié)論。Rajendran等[30]研究發(fā)現(xiàn)印度北方高原地區(qū)的發(fā)病率明顯高于南方平原地區(qū)，并由此推測(cè)高海拔是ARMD的一大風(fēng)險(xiǎn)因素。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于高海拔地區(qū)ARMD的研究較少，需要今后進(jìn)一步研究不同海拔之間ARMD發(fā)病率是否不同，為什么不同，有哪些危險(xiǎn)因素，可以為控制和預(yù)防ARMD的發(fā)生發(fā)展提供依據(jù)。

1.9合并癥

1.9.1白內(nèi)障白內(nèi)障手術(shù)與ARMD進(jìn)展之間的關(guān)系的研究結(jié)果目前不太一致。M?nestam等[31]研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障合并ARMD的患者在白內(nèi)障術(shù)后往往視力更差，這其中的機(jī)制可能與人工晶狀體濾過(guò)的光譜相關(guān)。Thapa等[29]的研究發(fā)現(xiàn)接受過(guò)白內(nèi)障手術(shù)治療的患者患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，這與其他學(xué)者得出的結(jié)果一致[32-34]。白內(nèi)障術(shù)后導(dǎo)致ARMD進(jìn)展速度加快的具體原因尚不明確，改進(jìn)術(shù)式或優(yōu)化人工晶狀體是否可以消除這一風(fēng)險(xiǎn)，這還需要后續(xù)深入研究加以證實(shí)。

1.9.2高血壓與心血管疾病高血壓是ARMD的一個(gè)危險(xiǎn)因素現(xiàn)在已經(jīng)基本形成了共識(shí)。Bhuachalla等[35]的研究表明高血壓可能是ARMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且高血壓病史越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越大。Pennington等[36]表示ARMD與高血壓/心血管因素之間存在顯著關(guān)聯(lián)。上述研究一致認(rèn)為ARMD與高血壓有明顯的相關(guān)性，積極將血壓控制在一個(gè)合理的范圍，可能會(huì)降低ARMD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.9.3糖尿病糖尿病在近年來(lái)被大量學(xué)者認(rèn)為是ARMD的危險(xiǎn)因素之一。Ting等[37]的研究結(jié)果顯示糖尿病與ARMD之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性。He等[38]研究表明患有糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者隨后發(fā)生ARMD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。Chen等[39]在一項(xiàng)Meta分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病是ARMD的危險(xiǎn)因素，對(duì)于晚期ARMD而言，風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于早期。糖尿病會(huì)導(dǎo)致全身多靶點(diǎn)的損傷，視網(wǎng)膜是最易被損傷的器官，但由于發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其機(jī)制是否與糖尿病視網(wǎng)膜病變有相似之處也需要今后繼續(xù)研究。

1.9.4高脂血癥高脂血癥的產(chǎn)生與個(gè)體對(duì)脂質(zhì)的消耗和飲食習(xí)慣有關(guān)，因此高脂飲食與高脂血癥都可能導(dǎo)致ARMD的發(fā)生。Vassilev等[40]研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。VanderBeek等[41]研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥與ARMD之間存在相關(guān)性，服用他汀類(lèi)藥物可以降低發(fā)生濕性ARMD的風(fēng)險(xiǎn)，但服用超過(guò)12mo時(shí)，發(fā)生濕性ARMD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。高脂血癥導(dǎo)致發(fā)生ARMD的風(fēng)險(xiǎn)上升，但其具體機(jī)制是怎樣的，這還需要進(jìn)一步研究。

1.9.5甲狀腺功能亢進(jìn)研究顯示甲狀腺疾病導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)被認(rèn)為是晚期ARMD的危險(xiǎn)因素。研究顯示血清游離甲狀腺素(FT4)水平與ARMD的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[42]。有研究提示甲狀腺功能亢進(jìn)可加速基底動(dòng)脈硬化代謝率和氧化代謝，誘導(dǎo)線粒體酶，可誘導(dǎo)氧化損傷。此外，有證據(jù)表明甲狀腺激素對(duì)RPE細(xì)胞產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致光感受器退化[43]。

2遺傳危險(xiǎn)因素

2.1補(bǔ)體基因早在2005年，就有多個(gè)研究小組在補(bǔ)體因子H(CFH)基因中發(fā)現(xiàn)了突變基因rs1061170，它對(duì)ARMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有很大的影響。CFH基因的另一個(gè)常見(jiàn)突變基因是rs10922109，并已被證實(shí)與ARMD晚期進(jìn)展具有相關(guān)性[44]。然而，CFH中的這兩個(gè)突變基因在兩項(xiàng)前瞻性研究中，沒(méi)有被證實(shí)與地圖狀萎縮快速擴(kuò)增有關(guān)[45]。另外，其他的補(bǔ)體基因變異包括C2/CFB、CFI和C3也被發(fā)現(xiàn)與ARMD的進(jìn)展有關(guān)。

2.2ARMS2/HTRA1基因Qureshi等[46]的研究發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶(HTRA1)和年齡相關(guān)性黃斑變性易感因子2(ARMS2)都在視網(wǎng)膜組織中被發(fā)現(xiàn)，并且它們?cè)贏RMD患者的血清中表達(dá)明顯上升。Lu等[47]發(fā)現(xiàn)了HTRA1/ARMS2導(dǎo)致了一種類(lèi)似于脈絡(luò)膜新生血管的特征，包括滲漏、VEGF表達(dá)增加和新生血管化。VEGFR-1和VEGFR-2是VEGF的兩種亞型[48]，其中VEGFR-1介導(dǎo)血管通透性，VEGFR-2參與血管生成[49]。因此，VEGF介導(dǎo)的病理學(xué)改變?cè)贏RMD的早期和晚期都具有重要意義。

2.3脂質(zhì)代謝基因Show等[50]的研究發(fā)現(xiàn)：CFH Y402H的突變降低了其中和氧化脂質(zhì)的能力，卻增強(qiáng)了自身的毒性和炎癥作用，同時(shí)CFH Y402H突變與氧化應(yīng)激之間具有一定的關(guān)系，而ARMD的發(fā)生又與氧化應(yīng)激有著重要的關(guān)系。Landowski等[51]從病理學(xué)角度證明了CFH Y402H的突變誘發(fā)了ARMD的發(fā)生。

2.4其他基因目前的研究結(jié)果傾向于ARMD具有家族易感性。Haijes等[52]的研究通過(guò)測(cè)試確定ARMD患者與他們的同胞兄弟姐妹的結(jié)果進(jìn)行了比較，約46%與ARMD患者具有血緣關(guān)系的人群出現(xiàn)了相同的癥狀。其他學(xué)者也得出了相似的結(jié)論[53-54]。由此，我們得知：當(dāng)家族中有ARMD患者時(shí)，具有直系血緣關(guān)系的親屬患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)將增加。早期進(jìn)行眼科檢查可以降低ARMD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，許多與ARMD相關(guān)的基因相繼被發(fā)現(xiàn)。除了現(xiàn)階段較為公認(rèn)的與ARMD發(fā)病有明顯相關(guān)性的基因有CFH、HTRA1、ARMS2、VEGF等，研究表明MMP9附近rs142450006的突變與濕性ARMD的進(jìn)展相關(guān)，TNR附近的rs58978565突變和ATF7IP2附近的rs28368872突變與干性ARMD的進(jìn)展有關(guān)，但與濕性ARMD無(wú)關(guān)。并針對(duì)這些基因提出了相應(yīng)的治療方法，促進(jìn)了ARMD的診治進(jìn)展。

3小結(jié)

綜上所述，ARMD的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān)。其中包括個(gè)人因素、生活習(xí)慣、環(huán)境因素、遺傳因素以及其他疾病因素等。當(dāng)ARMD患者合并其他疾病時(shí)，其相應(yīng)治療措施可能對(duì)ARMD的進(jìn)展產(chǎn)生影響。研究ARMD的危險(xiǎn)因素對(duì)于有效預(yù)防和治療ARMD都具有重要意義。通過(guò)豐富預(yù)測(cè)模型的變量，可以增加預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。同時(shí)也會(huì)提醒我們，對(duì)于不同的患者，要采取個(gè)體化治療。通過(guò)控制某些可控性危險(xiǎn)因素，可以有效降低ARMD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。深入研究ARMD的危險(xiǎn)因素，對(duì)于今后進(jìn)一步探索ARMD的發(fā)病機(jī)制及新的治療策略有很大的幫助。