KRAS（G12C）非活性狀態(tài)選擇性抑制劑顯示出30%～40%的應(yīng)答率，可導(dǎo)致肺癌患者大約6個月的中位無進(jìn)展生存期?？惯@些全球首款突變GTPase 抑制劑的遺傳基礎(chǔ)仍在研究中。在這里，研究人員評估了43名接受KRAS（G12C）抑制劑索托拉西布治療的患者治療前和治療后的配對標(biāo)本。在27名患者中觀察到多種治療緊急改變，包括KRAS，NRAS，BRAF，EGFR，F(xiàn)GFR2，MYC 和其他基因的改變。在臨床前患者來源的異種移植物和細(xì)胞系模型中，對KRAS（G12C）抑制的抗性與KRAS（G12V 或G13D）、NRAS（Q61K 或G13R）、MRAS（Q71R）和/或BRAF（G596R）的低等位基因頻率熱點(diǎn)突變相關(guān)，反映了在患者身上的觀察結(jié)果。同基因譜系中的單細(xì)胞測序確定了與KRAS（G12C）相同細(xì)胞中的次級RAS 和/或BRAF 突變，它們繞過了抑制而不影響靶失活。ERK 信號傳導(dǎo)中間產(chǎn)物的遺傳或藥理靶向，增強(qiáng)了G12C 抑制劑在獲得性RAS或BRAF 突變模型中治療的抗增殖作用。因此，該研究表明，G12C 抑制劑治療期間出現(xiàn)了多個亞克隆事件的異質(zhì)性耐藥模式。研究隊列中的一部分患者獲得了致癌KRAS、NRAS 或BRAF 突變，這種情況下的耐藥性可能因ERK信號中間產(chǎn)物的共同靶向而延遲。這些發(fā)現(xiàn)值得在前瞻性臨床試驗中進(jìn)行更廣泛的評估。