在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)與產(chǎn)生γ-干擾素的腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡配體1表達(dá)有關(guān)。然而，并不是所有CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤都會(huì)對(duì)ICB產(chǎn)生反應(yīng)，對(duì)這種T細(xì)胞浸潤(rùn)的NSCLC中ICB耐藥性機(jī)制知之甚少。研究人員使用原位NSCLC小鼠模型研究ICB難治性的CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)，單細(xì)胞RNA 測(cè)序顯示，肺癌特異的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T 細(xì)胞表現(xiàn)出克隆性擴(kuò)增，但缺少與效應(yīng)T 細(xì)胞和耗竭T 細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，提示腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T 細(xì)胞經(jīng)歷了一個(gè)不同于傳統(tǒng)T 細(xì)胞耗竭的分化程序。這種肺癌特異性T 細(xì)胞功能障礙程序是在縱隔淋巴結(jié)致敏的早期建立的，其特點(diǎn)是增殖旺盛，但效應(yīng)T 細(xì)胞和耗竭T 細(xì)胞特性上調(diào)失敗。有趣的是，NSCLC 患者的CD8+T 細(xì)胞表達(dá)了類似的基因表達(dá)程序，這與傳統(tǒng)的T 細(xì)胞耗竭不同。給予重組白細(xì)胞介素-2（IL-2）和IL-12 足以恢復(fù)效應(yīng)T 細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)KP 肺部腫瘤的控制。這些發(fā)現(xiàn)表明，縱隔淋巴結(jié)中T 細(xì)胞致敏期間激活的CD8+T 細(xì)胞分化軌跡限制了CD8+T細(xì)胞對(duì)ICB的反應(yīng)，因此可能導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)的NSCLC亞群中ICB藥物的失敗。