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        通過調(diào)節(jié)NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究進(jìn)展

        2021-03-26 11:29:08房尚萍李海源丁磊朱晨旭綜述李鵬飛審校
        關(guān)鍵詞:乳腺癌研究

        房尚萍,李海源,丁磊,朱晨旭 綜述,李鵬飛 審校

        (皖南醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院,安徽 蕪湖 241001)

        IκBα為IκB(inhibitor of NF-κB)家族中九個(gè)成員之一,是一種對(duì)NF-κB有抑制作用的蛋白分子。其分布廣泛,在真核細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)[1]。在通路中若IκBα發(fā)生含量上的變化或活性失調(diào)時(shí),便可誘使NF-κB的活性改變,從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。正是由于上述的特殊作用,近年來該分子在于腫瘤方面的研究越發(fā)廣泛。正如人們所了解的,腫瘤已逐漸成為談之色變的惡性疾病之一。作為一類多階段、多基因共同參與演化的疾病,其機(jī)制十分復(fù)雜,近年來該患病率也是不斷增加,因此對(duì)于腫瘤治療的研究迫在眉睫。本文將以乳腺癌為主簡要闡述IκBα在其研究治療方面的進(jìn)展。

        1 IκBα的結(jié)構(gòu)與功能

        1.1 IκBα的結(jié)構(gòu)

        與家族成員相似,IκBα具有5~7個(gè)錨蛋白,皆是由30個(gè)氨基酸殘基組成[2]。IκBα的結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)部分:N端、C端及中間錨蛋白重復(fù)的區(qū)域。N端的主要的功能是接收磷酸化以及泛素化信號(hào),調(diào)節(jié)控制其泛素化以及降解;此外,N端重復(fù)的錨蛋白片段可與NF-κB亞基C端的同源域結(jié)合,覆蓋NF-κB的核定位信號(hào)區(qū),從而抑制NF-κB向細(xì)胞核遷移[3]。C端富含酸性氨基酸和蘇氨酸序列,主要的作用是維持結(jié)構(gòu)牢固以及抑制NF-κB與DNA的結(jié)合。

        1.2 IκBα的功能

        由NF-κB經(jīng)典通路可知,當(dāng)該通路處于穩(wěn)定狀態(tài),IκBα結(jié)合P50、P65形成一種復(fù)合狀態(tài),并以一種無活性的形式存在于胞漿中,因此在一定程度上抑制NF-κB。主要表現(xiàn)為抑制蛋白激酶A催化NF-κB亞基磷酸化、抑制NF-κB核轉(zhuǎn)錄、抑制NF-κB與DNA結(jié)合[2]3862-3872;然而,當(dāng)細(xì)胞受到胞外刺激(TNF、IL-1)時(shí),將會(huì)導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡域蛋白(TRADD)、相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)、髓樣分化蛋白抗原(MyD88)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子(Traf6)、人白介素受體相關(guān)激酶(IRAK)的活化,從而引起分裂酶原蛋白激酶(MAPK)的激活,進(jìn)而對(duì)該通路中的IκB激酶(IκB kinase,IKK)復(fù)合體引起活化。被激活的IKK能夠?qū)ξ挥贗κB中的N端32以及36位的絲氨酸起到磷酸化的作用,泛素化分解已經(jīng)被磷酸化的IκBα中位于21以及22位賴氨酸并且使分離NF-κB。由于IκBα的降解,暴露出了NF-κB分子的核信號(hào)區(qū),該條件激發(fā)了NF-κB的轉(zhuǎn)錄進(jìn)程以及磷酸化的進(jìn)行并且促進(jìn)其進(jìn)入核內(nèi),使得其中相關(guān)的基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄表達(dá)和細(xì)胞因子的釋放[4],見圖1。另外,人們發(fā)現(xiàn)IκBα能夠在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核間進(jìn)行干預(yù),并發(fā)揮著舉足輕重的作用。因此我們可推斷IκBα不僅可以抑制NF-κB的激活,還可對(duì)NF-κB進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。

        2 乳腺癌

        近年來,腫瘤逐漸發(fā)展到談之色變的地步,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每年有200多萬人死于腫瘤,死亡人口約達(dá)到患病人口的1/4。以乳腺癌為代表,這一疾病已成為對(duì)于全球婦女健康來說所面臨的最為嚴(yán)重的威脅之一,據(jù)2018年的統(tǒng)計(jì),全球新增的癌癥人數(shù)約有1810萬例,其中患乳腺癌的人數(shù)已達(dá)到210萬例之多,約占總量的11.6%,另外在新增的癌癥死亡人數(shù)以及女性癌癥死亡人數(shù)等數(shù)據(jù)中該病均居于首位[5]。而且中國的乳腺癌發(fā)病率仍呈逐年上升的勢(shì)態(tài)[6]。雖然現(xiàn)今的醫(yī)療技術(shù)對(duì)于乳腺癌而言,在診斷以及相應(yīng)的治療方面已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步,但大部分人仍遭受著該疾病的折磨甚至因此失去生命,故對(duì)于乳腺癌方向的研究迫在眉睫。

        2.1 乳腺癌的病因及臨床表現(xiàn)

        乳腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前臨床及科學(xué)界較為認(rèn)同的有乳腺癌細(xì)胞的免疫逃逸[7]和NF-κB信號(hào)通路的異常活化,在臨床上只能在病因、大體臨床表現(xiàn)以及常見的實(shí)驗(yàn)室檢查中獲取信息,對(duì)于乳腺癌做出診斷。

        2.1.1 病因

        根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查,主要原因大致可分為3類:外在因素、內(nèi)在因素以及其他的一些具有影響的危險(xiǎn)因素。外在因素包括:物理、化學(xué)和生物因素;其中具有代表性且較為明確的為化學(xué)物質(zhì)和電離輻射[8]內(nèi)在因素包括:遺傳因素、年齡、月經(jīng)情況[9]、性激素水平[10]以及機(jī)體免疫狀態(tài);其他的因素則包括:肥胖、脂肪攝入、吸煙、飲酒、結(jié)婚生育的狀況以及不良心理因素。近年來的心理學(xué)研究統(tǒng)計(jì)可發(fā)現(xiàn),非健康心理不僅可能會(huì)誘導(dǎo)甚至對(duì)乳腺癌的發(fā)生起著直接作用,對(duì)于患者預(yù)后還明顯的影響[11]。

        2.1.2 臨床表現(xiàn)

        乳腺癌的早期多無明顯癥狀,但隨著病程的發(fā)展,其主客觀上的癥狀逐漸顯現(xiàn)。大多數(shù)患者在有明顯的不適或癥狀時(shí)就醫(yī),疾病情況也較發(fā)展的較為嚴(yán)重。其臨床上的主要表現(xiàn)為:乳房內(nèi)可觸及腫塊、可有持續(xù)性的刺脹痛和皮膚表面的變化,乳頭、乳暈的色澤及外觀的改變,乳頭出現(xiàn)分泌物或增多和相應(yīng)部位的淋巴結(jié)腫大[12]。

        2.2 治療

        隨著當(dāng)今醫(yī)療水平的發(fā)展,乳腺癌治療的理念及方法也隨著時(shí)代的變遷而不斷發(fā)生變化。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念中,我們不能將乳腺癌與炎癥樣單純的生物性疾病歸為一類,只靠單一的治療,而是需要更加綜合和專業(yè)的治療。而現(xiàn)今乳腺癌的治療方案主要有:手術(shù)、放化療、中醫(yī)治療、內(nèi)分泌治療、運(yùn)動(dòng)治療以及分子靶向治療[13]。

        3 IκBα在乳腺癌中的治療進(jìn)展

        在當(dāng)今,對(duì)于乳腺癌的研究主要是癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移以及對(duì)化療、放療的耐受。這同時(shí)也是在臨床上對(duì)乳腺癌治療的棘手問題。最近的研究表明,NF-κB與乳腺癌之間存在著密切的關(guān)聯(lián),NF-κB通路有可能成為治療乳腺癌的一個(gè)突破口。故與NF-κB通路相關(guān)的IκBα的研究也是較為廣泛的,可主要分為三類:抑制IκBα磷酸化,從而抑制NF-κB的活化;上調(diào)IκBα的含量,降低NF-κB的活化;增加p-IκBα的含量,促進(jìn)NF-κB的活化入核。

        3.1 在抑制IκBα磷酸化方面的研究

        3.1.1 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖侵襲

        在藥物方面,牛敏等人[14]的研究發(fā)現(xiàn)1-Nitro-2-acylhydrazine-phenylalanine(C7)可使IκBα的磷酸化受到抑制,阻斷P65蛋白發(fā)生核易位進(jìn)程,阻斷其轉(zhuǎn)錄活性可降低核內(nèi)NF-κB/P65的表達(dá)。之后,使得基質(zhì)金屬蛋白酶2以及基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)降低,從而降低了MCF-7細(xì)胞在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)移能力。李素萍等人[12]在研究中發(fā)現(xiàn),除了對(duì)乳腺癌可進(jìn)行一般治療的同時(shí),還可輔以適量的運(yùn)動(dòng),這樣對(duì)細(xì)胞內(nèi)IκBα的磷酸化發(fā)揮一定抑制的作用,從而調(diào)節(jié)NF-κB的活性,減少癌細(xì)胞的增殖,再對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸進(jìn)行抑制,最終達(dá)到促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的效果。匡楓等人[15]發(fā)現(xiàn)人源性激肽釋放酶結(jié)合蛋白可以通過抑制腫瘤細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中P65的表達(dá)、核本地化和IκBα的磷酸化,降低NF-κB轉(zhuǎn)錄活化來對(duì)腫瘤血管的生成起到明顯的抑制作用,通過該路徑來抑制NF-κB血管形成目標(biāo)基因的表達(dá),最終達(dá)到抑制血管形成的目的。阿里麥?zhǔn)埠吐_(dá)爾等人[16]通過研究發(fā)現(xiàn)石榴乳劑(PE)降低乳腺腫瘤發(fā)生過程中環(huán)氧合酶-2和熱休克蛋白90的表達(dá),以及阻止IκBα的分解,從而來阻止NF-κB由胞漿向核內(nèi)遷移的過程,增加Nrf2的表達(dá)和核易位。朱莉婭和斯珀利奇[17]通過對(duì)于假蝶呤(pseudopterosins)在乳腺癌中的作用中發(fā)現(xiàn)假蝶呤可通過抑制白血病細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中κ光多肽基因增強(qiáng)子P65和IκB的磷酸化,具有阻斷NF-κB通路的功能。Huan和Chen[18]對(duì)于α-連環(huán)蛋白的研究,發(fā)現(xiàn)α-連環(huán)蛋白與IκBα蛋白之間存在相互作用,通過抑制其泛素化及其與蛋白酶體的聯(lián)系,穩(wěn)定IκBα。阻止了RelA(P65)和P50的核定位,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、IL-8和RelB的表達(dá)降低;缺乏類泛素化的α-連環(huán)蛋白突變體與IκBα減少了交互,從而防止IκBα的泛素化,從而降低了NF-κB靶基因TNF-α、IL-8、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和尿激酶(uPA)的表達(dá)。

        在基因方向上,吉川秀隆等人[19]發(fā)現(xiàn)(small interfering RNA,siRNA)介導(dǎo)的Tripartite motif-44,三重基序蛋白-44(TRIM44)基因敲除可顯著降低MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中NF-κB和IκBα的P65亞基的磷酸化,MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞的分裂增多和MDA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移受到抑制。

        3.1.2 解除或緩解乳腺癌細(xì)胞治療耐受

        在藥物方面,廉開禮[20]發(fā)現(xiàn)通過干擾MDA-MB-231細(xì)胞的腫瘤壞死因子-α-誘導(dǎo)蛋白8樣3(TNFAIP8L3/TIPE3)表達(dá)后,蛋白激酶B、IκBα和p65的磷酸化均有降低。另外TIPE3可以增強(qiáng)MCF-7細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐受能力,該結(jié)論是通過激活NF-κB信號(hào)通路中P-糖蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。因此,TIPE3可能是乳腺癌治療中的新的靶點(diǎn)。Yonghua和Shi[21]發(fā)現(xiàn)卡夫唑米作為一種第二代蛋白酶體抑制劑,單用卡夫唑米對(duì)乳腺癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用,并通過增強(qiáng)多柔比星(DOX)誘導(dǎo)的氨基末端激酶(JNK)磷酸化和抑制DOX誘導(dǎo)的IκBα降解而增強(qiáng)DOX誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和凋亡。據(jù)研究其在體外對(duì)乳腺癌有較強(qiáng)的抗腫瘤作用,能降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)DOX的耐受性。故可以推測(cè)卡夫唑米與DOX聯(lián)合應(yīng)用,能有較好的效果。

        在基因方向上,AL和海因發(fā)現(xiàn)[22]Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(Rac 1)的抑制降低了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2以及IκBα的磷酸化程度,從而降低了癌細(xì)胞中的抗凋亡蛋白以及骨髓細(xì)胞白血病蛋白l(Mcl-1蛋白)的產(chǎn)生。

        3.2 在上調(diào)IκBα方面的研究

        3.2.1 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖侵襲

        在藥物研究中,TO901317作為肝X受體(LXRs)的合成激動(dòng)劑,對(duì)肝X受體α(LXRα)基因有很高的親和力。涂劍等人[23]通過對(duì)TO901317進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),TO901317可隨著濃度的增加上調(diào)LXRαmRNA的表達(dá)。同時(shí),通過抑制NF-κBP65的表達(dá),IκBα表達(dá)則相應(yīng)的上升,從而來對(duì)體外MCF-7細(xì)胞的侵襲和遷移發(fā)揮抑制作用。吳藹林[24]發(fā)現(xiàn)通過增加IκBα含量,飛燕草素(Dp)可以對(duì)MDA-MB-453細(xì)胞和BT-474細(xì)胞的增殖起到一定的抑制作用,其中40及80 μmol/L Dp處理效果尤為顯著。克萊爾和Barbieux[25]發(fā)現(xiàn)DNA損傷結(jié)合蛋白(DDB2)通過誘導(dǎo)IκBα的轉(zhuǎn)錄而降低乳腺腫瘤的侵襲性。

        在基因方向上,楊柳[26]發(fā)現(xiàn)可通過Metadherin(MTDH)沉默抑制NF-κB/IκBα通路活性,使IκBα的mRNA以及蛋白的含量有所上升,從而抑制MCF-7細(xì)胞增殖。

        3.2.2 解除或緩解乳腺癌細(xì)胞治療耐受

        在基因方向上,杜銳凱[27]發(fā)現(xiàn),與正常乳腺組織相比,乳腺癌腫瘤組織中膜聯(lián)蛋白A3(ANXA3)的表達(dá)在mRNA和蛋白都有明顯的上升。通過增加IκBα的表達(dá)抑制ANXA3的表達(dá)從而來實(shí)現(xiàn)對(duì)NF-κB通路活動(dòng)的抑制,從而引起間充質(zhì)-上皮樣轉(zhuǎn)化過程以及乳腺腫瘤的干細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)化,進(jìn)而導(dǎo)致該細(xì)胞的侵襲性下降以及分裂增殖能力上升。因此應(yīng)用降低ANXA3表達(dá)聯(lián)合阿霉素的方案對(duì)于乳腺癌的醫(yī)治將成為可能。

        3.2.3 促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡

        就基因方面而言,羅楊婧婷[11]發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA母系表達(dá)基因3能夠降低MCF-7細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá),并通過抑制MCF-7細(xì)胞中IκBα的磷酸化和NF-κBP65、NF-κBP50的核轉(zhuǎn)位,增加Caspase-3在MCF-7細(xì)胞中的表達(dá)誘發(fā)細(xì)胞的凋亡。

        3.3 在上調(diào)p-IκBα含量方面的研究

        3.3.1 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖侵襲

        在藥物研究方面,韓翰[28]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)配體通過刺激轉(zhuǎn)錄因子IκBα的磷酸化水平、降低表皮生長因子受體的表達(dá)而抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。Lili,jiang[29]發(fā)現(xiàn)有絲分裂調(diào)節(jié)劑(PIMREG)與NF-κB的RER同源結(jié)構(gòu)域與IκBα相互競爭,通過干擾NF-κB/IκB-α負(fù)反饋環(huán),促進(jìn)NF-κB的核聚積以及轉(zhuǎn)錄活性,使NF-κB激活,能夠促進(jìn)乳腺癌的侵襲性。因此將可能成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。

        在基因方面,Eun Hee和Han[30]發(fā)現(xiàn)AKCI通過調(diào)控p53/p21/CDC 2/cyclinB 1通路與IκBα的相互作用,Aurora激酶C(AURKC)在Ser32處磷酸化IκBα,間接誘導(dǎo)NF-κB活化,從而降低聚丙烯酸甲酯誘導(dǎo)的NF-κB的活化。使得MDA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲受到明顯抑制,從而減少細(xì)胞株并抑制腫瘤生長。

        4 結(jié) 論

        IκBα具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖侵襲,解除或緩解乳腺癌細(xì)胞治療耐受,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用,IκBα可能成為乳腺癌通路治療中的靶點(diǎn)或指示分子。

        5 展 望

        IκBα為IκB(inhibitor of NF-κB)家族中九個(gè)成員之一,作為核因子kappab (NF-κB)的一種抑制蛋白,在各種細(xì)胞中均有存在。具有抑制NF-κB的活性的功能。此外,由于其分布廣泛且在NF-κB通路中發(fā)揮著呈遞信息等至關(guān)重要的作用。因此在IκB家族中對(duì)于IκBα的研究也是最為豐富的,尤其在腫瘤方向的研究近年來,腫瘤逐漸被人們所了解,且具有很高的死亡率,即便科研界對(duì)于部分腫瘤的研究有了一定的了解,但其中機(jī)制及其治療仍是公認(rèn)的棘手問題。其中以乳腺癌最具有代表性,其發(fā)病人群廣泛,由于該疾病在發(fā)展過程中易發(fā)生增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲甚至對(duì)于放化療具有一定的耐受性,故對(duì)于治療來說仍是較為棘手的。由于其分布廣泛且在NF-κB通路中發(fā)揮著呈遞信息等至關(guān)重要的作用,在通路中若IκBα發(fā)生含量上的變化或活性失調(diào)時(shí),便可誘使NF-κB的活性改變,從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。就此,IκBα可能成為乳腺癌通路治療中的靶點(diǎn)或指示分子。然而其更不僅在NF-κB通路中起作用,對(duì)于其他機(jī)制仍需進(jìn)一步研究了解。

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