劉 敏 綜述 劉 燕,2△ 審校

(1 濟寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院；2 濟寧醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，濟寧 272013)

氯胺酮曾作為游離麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑和精神麻醉劑被應(yīng)用于臨床。由于其獨特的精神活性，在20世紀70年代初，氯胺酮迅速滲透到娛樂性藥物使用領(lǐng)域[1]。因其具有一定的精神依賴性，于2003年被公安部列入毒品范疇。近年研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮在抑郁障礙的治療與輔助治療中起重要作用，已成為一種新型快速起效的抗抑郁藥物[1-2]。氯胺酮快速起效的抗抑郁作用機制涉及廣泛[1-9]，除應(yīng)用于抑郁癥治療外，還應(yīng)用于雙相情感障礙、自殺意念等治療。

1 氯胺酮抗抑郁作用分子機制

氯胺酮作為一種非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑，直接作用于谷氨酸能系統(tǒng)。氯胺酮抗抑郁機制如下：1)氯胺酮可以阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，即通過阻斷“反獎勵中樞”的NMDA受體依賴性簇狀放電發(fā)揮快速抗抑郁作用[2]。2)亞麻醉劑量的氯胺酮導(dǎo)致谷氨酸循環(huán)和細胞外谷氨酸的增加，特別是在前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)中[3]。即氯胺酮通過阻斷γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元亞群上的NMDA受體[3]，從而導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)元的去抑制和PFC中的谷氨酸激增。3)氯胺酮通過激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid，AMPA)受體的谷氨酸能神經(jīng)傳遞在PFC中發(fā)揮抗抑郁作用[5-6]，可能與AMPA受體介導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的上調(diào)有關(guān)[7]。4)氯胺酮的抗炎特性可能與其快速抗抑郁作用有關(guān)[8]。5)小劑量氯胺酮的抗抑郁作用可能是通過輔助運動區(qū)和背側(cè)前扣帶皮層的葡萄糖代謝標準化攝取增加介導(dǎo)起效[9]。此外，多巴胺、5-羥色胺、阿片樣物質(zhì)和膽堿能受體，以及電壓門控鈉通道、L型電壓依賴性鈣通道和超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道等受體和離子通道可能參與氯胺酮的抗抑郁作用[1]。氯胺酮的抗抑郁作用可能源于以上機制的融合，即通過增強大腦的連通性和可塑性發(fā)揮臨床抗抑郁作用。但是，以上研究結(jié)果均基于動物實驗，尚需在中國人群體開展相關(guān)研究進行驗證，比如開展氯胺酮抗抑郁作用的大腦功能圖譜研究、氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點分析等，為實現(xiàn)抑郁癥精準醫(yī)療提供理論支持。

2 氯胺酮抗抑郁治療臨床應(yīng)用

不同的臨床氯胺酮治療方案其抗抑郁療效略有差異。Meta分析[10-11]顯示，單次靜脈輸注亞麻醉劑量(0.5mg/kg)氯胺酮治療抑郁障礙，在一周內(nèi)均具有顯著的抗抑郁作用。氯胺酮治療雙相抑郁障礙的療效可維持3～4d[11]。無論是電抽搐治療(electroconvulsive therapy，ECT)研究還是非ECT研究，聯(lián)合使用氯胺酮組的抑郁狀況改善均優(yōu)于對照組[12]。氯胺酮鼻噴劑(56mg或84mg/次，2次/周)加抗抑郁劑治療與安慰劑鼻噴劑加抗抑郁劑治療相比，氯胺酮加抗抑郁劑組的抗抑郁效果可持續(xù)28d[13-14]。因此，氯胺酮單獨使用或聯(lián)合使用在抑郁障礙的臨床治療中均有顯著效果及一定的安全性。

2.1 重性抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)

氯胺酮改善MDD患者的抑郁癥狀效果優(yōu)于臨床常用抗抑郁藥物，且抗抑郁作用持續(xù)時間比常用抗抑郁藥物持久。MDD患者隨機接受為期12d連續(xù)6次輸注氯胺酮或咪達唑侖治療后，氯胺酮組與咪達唑侖組的MDD患者的蒙哥馬利抑郁評定量表評分均明顯下降，但氯胺酮組的抑郁評分下降幅度更大、更強，持續(xù)時間更長，最長達42d[15]。有證據(jù)表明亞麻醉劑量輸注氯胺酮不僅可以增強臨床抗抑郁藥的作用，而且亞麻醉劑量輸注氯胺酮與臨床抗抑郁藥聯(lián)合使用可延長氯胺酮作用的持續(xù)時間。艾司西酞普蘭(10mg/d)與靜脈注射氯胺酮(0.5mg/kg，40min內(nèi)靜注)組和艾司西酞普蘭(10mg/d)與靜脈注射安慰劑(0.9%生理鹽水)組比較(治療均持續(xù)4周)，氯胺酮組比安慰劑組起效時間更短，持續(xù)時間更長，緩解率更高。表現(xiàn)為氯胺酮組抑郁癥狀評分在2h至2周內(nèi)均顯著低于安慰劑組，且自殺項目評分在2h至72h內(nèi)均顯著低于安慰劑組[16]。

靜脈注射、肌肉注射和皮下注射氯胺酮治療MDD患者均安全、有效[17]，且療效無顯著差異[14-17]。但皮下注射更易操作，故推薦皮下注射氯胺酮治療MDD。

2.2 難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)

氯胺酮鼻噴劑、皮下注射或靜脈注射均對TRD患者有效[14,18-19]。鹽酸艾司氯胺酮(即氯胺酮的右旋拆分體—右旋氯胺酮)鼻噴劑與氯胺酮相比，具有效價高、受體親和力更強、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少的特點，用于治療TRD，尤其是對多種抗抑郁藥無效的患者，也能從中獲益[18]。氯胺酮強有力的抗抑郁效果(40min內(nèi)靜脈注射0.5mg/kg，每周2次)可以在TRD人群中誘導(dǎo)并維持至第15d。單劑量皮下注射氯胺酮對老年TRD患者抗抑郁治療有效、安全、耐受性良好，且重復(fù)注射氯胺酮具有更高的緩解率，并能更好的預(yù)防復(fù)發(fā)[19]?？芍劝吠诔赡耆巳夯蚶夏耆巳褐芯哂辛己玫某志每挂钟糇饔?。盡管鹽酸艾司氯胺酮鼻噴劑于2019年3月5日在美國獲食藥監(jiān)局批準上市，其能否在國內(nèi)進行臨床應(yīng)用尚需進一步探討。

2.3 雙相抑郁癥

單次輸注或多次靜脈輸注亞麻醉劑量氯胺酮可以迅速減輕難治性雙相抑郁癥(treatment-resistant bipolar depression，TRBD)患者的抑郁癥狀。連續(xù)6次(每次持續(xù)40min，共12d)靜脈輸注亞麻醉劑量氯胺酮(0.5mg/kg)治療TRBD，有效率和緩解率可以從21.1%和15.8%分別提高到73.7%和63.2%[20]。與單次注射相比，連續(xù)靜脈輸注氯胺酮可以增加抗抑郁作用有效率和緩解率[20]，且第1次輸注后4h內(nèi)，就可以迅速發(fā)揮抗抑郁作用[20]。反復(fù)輸注亞麻醉劑量的氯胺酮對TRBD患者是安全可行的，且副作用無顯著增加[20]。氯胺酮治療雙相抑郁癥抑郁癥狀的分子機制與治療單相抑郁癥的分子機制是否一致、氯胺酮治療能否有效預(yù)防雙相抑郁癥抑郁癥狀的復(fù)發(fā)，尚需開展深入研究。

2.4 自殺意念

自殺意念與自殺風(fēng)險緊密相關(guān)，迫切需要快速有效的醫(yī)療干預(yù)措施。氯胺酮可以快速降低自殺意念[15,21-24]。臨床隨機對照試驗顯示，氯胺酮靜脈注射治療伴有顯著臨床抑郁情緒和焦慮情緒的自殺意念患者療效比苯二氮卓類(咪唑安定)或麻醉劑(咪達唑侖)靜脈注射更顯著[15,21]。治療24h后，氯胺酮組蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表-自殺觀念(the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-Suicidal Ideation,MADRS-SI)評分顯著低于咪唑安定組[21]。治療48h后，氯胺酮組貝克自殺意念量表(the Beck Scale for Suicidal Ideation,BSI)評分較咪達唑侖組顯著降低15]。對有自殺想法的人使用氯胺酮，67%的受試者的絕望和自殺意念表現(xiàn)為顯著降低[22]。連續(xù)6次(連續(xù)12d)輸注氯胺酮治療自殺意念后，自殺意念評分與基線數(shù)據(jù)相比下降幅度為84%[15]。輸注亞麻醉劑量氯胺酮治療MDD患者及雙相抑郁癥患者的自殺意念，可以有效降低MDD和雙相抑郁癥患者的自殺意念得分[23-24]?？芍?，氯胺酮為降低各類心境障礙伴發(fā)的自殺意念提供了一種潛在的治療途徑。此外，尚需進一步研究氯胺酮能否降低不伴有各類精神障礙的自殺意念、自殺行為或自殺企圖。

2.5 輔助電休克治療

氯胺酮已被提議作為ECT急性抗抑郁治療的增強策略。臨床MDD患者的ECT治療過程中使用氯胺酮(麻醉劑)可以減輕認知不良反應(yīng)(比如順行記憶、執(zhí)行功能和認知處理速度)，還可以加速改善重性抑郁障礙患者抑郁癥狀[25]，且單獨使用氯胺酮或氯胺酮與異丙酚組合比單獨使用異丙酚起效更快、效果維持更持久[25]。在ECT治療過程中作為麻醉劑誘導(dǎo)劑，氯胺酮、硫噴妥鈉和丙泊酚對TRD患者抑郁評分的降低均有顯著作用，但氯胺酮在改善抑郁評分、快速起效、延長癲癇發(fā)作所需時間、減少認知障礙副作用方面效果更好[26]。氯胺酮的使用延長了ECT治療中癲癇發(fā)作所需時間，這為ECT治療過程中氯胺酮作為麻醉誘導(dǎo)劑的臨床應(yīng)用提供了安全保障，但仍需關(guān)注其升血壓的副作用[26]。

2.6 軀體疾病導(dǎo)致的抑郁癥或自殺意念

口服氯胺酮(150mg/d，口服)可改善慢性疼痛伴輕中度抑郁癥患者的抑郁癥狀，效果優(yōu)于雙氯芬酸(150mg/d，口服)[27]。氯胺酮作為麻醉誘導(dǎo)劑用于骨科手術(shù)患者，術(shù)后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)水平較術(shù)前顯著升高，且骨科手術(shù)患者抑郁情緒可得到顯著改善[28]。伴抑郁性勃起功能障礙患者在1～2min內(nèi)接受小劑量單次靜脈推注氯胺酮(0.2mg/kg)，給藥后40、80、120和240min分別測量患者的自殺意念，所有患者的自殺意念均顯著降低，且在10d的隨訪中沒有復(fù)發(fā)跡象[29]。可以考慮使用氯胺酮治療嚴重軀體疾病導(dǎo)致的抑郁癥或自殺意念，但其具體的應(yīng)用指征尚需進一步研究。

2.7 氯胺酮臨床抗抑郁應(yīng)用常見副反應(yīng)

氯胺酮可快速起效治療抑郁癥、雙相障礙、自殺意念等，除臨床治療價值外，其常見副作用主要包括嗜睡、頭暈、視力模糊、口干、煩躁、焦慮、心動過速、血壓升高等[17,20-26]。氯胺酮作為輔助麻醉劑用于ECT治療中會導(dǎo)致認知功能下降或不安等[26]。作為一種神經(jīng)毒性濫用藥物，當以高劑量和長時間給藥時，必須關(guān)注氯胺酮的安全性和依賴性[1]。氯胺酮的實際臨床應(yīng)用研究必須時刻保持謹慎，需要不斷評估和權(quán)衡抗抑郁作用的應(yīng)用價值及潛在風(fēng)險。

3 小結(jié)與展望

氯胺酮作為一種NMDA谷氨酸受體拮抗劑，在臨床抑郁障礙的治療與輔助治療中效果顯著，為開發(fā)新型快速抗抑郁藥物提供了思路。由于其治療益處的短暫性及潛在的精神濫用和神經(jīng)毒性，未來的研究需深入探討氯胺酮不同給藥途徑及不同安全劑量的長期效果。同時，必須及時評估和預(yù)防氯胺酮抗抑郁治療可能產(chǎn)生的副作用。

氯胺酮快速抗抑郁及降低自殺意念的作用是精神衛(wèi)生領(lǐng)域的一個重大發(fā)現(xiàn)。雖然尚無足夠數(shù)據(jù)支持具體哪種氯胺酮給藥途徑能夠更好地發(fā)揮快速、持續(xù)的抗抑郁作用及具有更高的安全性，需開展大規(guī)模多中心臨床隨機對照試驗進行驗證。此外，需進一步開展氯胺酮快速抗抑郁作用的神經(jīng)生物學(xué)分子機制研究，比如，氯胺酮抗抑郁作用的個性化大腦功能圖譜分子、氯胺酮與蛋白質(zhì)的結(jié)合分析等，從而實現(xiàn)臨床抑郁癥個性化精準醫(yī)療等。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。