吳 迪，鄧曉琴，張慧鋒

(吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

中藥材刺五加具有改善心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、降血糖、抗腫瘤、抗疲勞等藥理作用[1]。刺五加皂苷B具有抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)元、保護(hù)大腦皮層神經(jīng)元氧化應(yīng)激以及改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[2]，因此可以起到改善阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)的效果。本文總結(jié)刺五加對(duì)AD的作用機(jī)制，為刺五加在AD治療中的應(yīng)用提供理論參考。

1 刺五加的抗氧化作用

從神經(jīng)病理學(xué)的角度來(lái)看，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)導(dǎo)致的老年性斑塊、tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和突觸丟失是AD的主要病理標(biāo)志。Aβ的產(chǎn)生與活性氧和活性氮的形成有關(guān)，并引起鈣依賴的興奮性毒性、細(xì)胞呼吸功能的損害以及與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的突觸功能的改變[3]。有研究表明鋁制品可加速脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生過(guò)量丙二醛，降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性，使記憶力衰退，從而提高AD的病發(fā)率[4]。通過(guò)AD小鼠模型的水迷宮和跳臺(tái)等實(shí)驗(yàn)表明，刺五加提取液能夠降低腦組織中脂褐質(zhì)的含量，使SOD活性增高，有效清除過(guò)量的自由基使腦組織免受傷害，從而改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[5]。AD產(chǎn)生的另外一種原因是神經(jīng)系統(tǒng)中單胺氧化酶含量過(guò)高，使腦內(nèi)多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺)發(fā)生快速氧化脫氨作用，導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少[6]，使學(xué)習(xí)記憶功能減退。許妍姬等[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，刺五加提取液能夠通過(guò)抑制腦組織單胺氧化酶的活性，從而改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，對(duì)老年性癡呆有一定的改善作用。還有研究表明刺五加中提取的藜蘆醇和棘皮苷-D可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的肝損傷，從而減輕炎癥細(xì)胞因子的釋放，平衡p38MAPK和JNK/SAPK信號(hào)介導(dǎo)的抗氧化狀態(tài)[8]。有研究表明[9]，刺五加葉中的某些成分具有較強(qiáng)的抗氧化和乙酰膽堿酯酶抑制作用，表明刺五加葉可作為防治AD的潛在互補(bǔ)源。趙紅曄等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在SD大鼠大腦神經(jīng)元中，刺五加皂苷B可以通過(guò)提高抗氧化物酶活性來(lái)降低細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。

2 刺五加對(duì)淀粉樣前體蛋白酶解通路的保護(hù)作用

在大腦細(xì)胞膜上有一種淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)，負(fù)責(zé)幫助神經(jīng)元的生長(zhǎng)以及損傷后修復(fù)。正常情況下APP被α-分泌酶和γ-分泌酶切割發(fā)揮正常功能，一旦APP被β-分泌酶切割就會(huì)出現(xiàn)一段不溶性肽段，多個(gè)肽段聚集在一起形成沉淀，導(dǎo)致AD的發(fā)生[11]。有研究表明[12]，刺五加皂苷能夠抑制內(nèi)源性內(nèi)切酶的活性，從而減少Aβ1～40的生成，促進(jìn)APP正常酶解，抑制AD的發(fā)病及進(jìn)展。刺五加根提取物的有效成分之一白藜蘆醇苷B對(duì)淀粉樣蛋白Aβ25～35損傷大鼠皮層神經(jīng)元的神經(jīng)元再生和突觸重建具有保護(hù)作用[13]。刺五加可以對(duì)Aβ25～35處理的PC12細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡具有很好的保護(hù)作用[14]。刺五加提取物具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和抗突變活性。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中，刺五加莖提取物能夠顯著提高小鼠對(duì)新物體識(shí)別任務(wù)的執(zhí)行效率，降低腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積和IL-1β水平，對(duì)AD的防治有所幫助[15]。

3 刺五加對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用

神經(jīng)元的損傷是形成AD的重要原因。而引發(fā)神經(jīng)元損傷的因素有很多，其中主要原因是APP/PS1小鼠大腦中存在淀粉樣β斑塊[16]。NO介導(dǎo)了谷氨酸毒性神經(jīng)元的凋亡，刺五加皂苷可通過(guò)抑制NO的釋放及其神經(jīng)毒性作用，從而抗拒由谷氨酸引起的神經(jīng)元凋亡。所以，刺五加皂苷能減少谷氨酸毒性神經(jīng)元凋亡[17]。刺五加中的多糖類、黃酮類、苷類等對(duì)中樞神經(jīng)的興奮和抑制作用均有影響，對(duì)衰老海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用[18]。刺五加苷E可改善穹窿-海馬傘損傷，其機(jī)制與增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶的活性、調(diào)控c-fos基因的表達(dá)、阻截海馬神經(jīng)元的損傷并促進(jìn)其可塑性有關(guān)[19]。刺五加總黃酮可通過(guò)調(diào)控HDAC1、鉀離子-氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)從而明顯抑制新生缺氧缺血性腦損傷大鼠腫瘤壞死因子-α的表達(dá)水平，提高NGF和BDNF的表達(dá)水平，最終達(dá)到保護(hù)缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織的目的[20]。刺五加皂苷B可通過(guò)促進(jìn)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而抑制神經(jīng)元的凋亡，對(duì)缺氧或復(fù)氧誘導(dǎo)的SD大鼠神經(jīng)元的損害具有保護(hù)作用[21]。

4 刺五加對(duì)線粒體的保護(hù)作用

線粒體功能障礙是AD的重要病理學(xué)標(biāo)志。AD患者大腦內(nèi)的葡萄糖代謝不足導(dǎo)致線粒體嵴斷裂、腫脹及數(shù)目減少[22]，活性氧和氧化損傷導(dǎo)致線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的損壞[23]，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙。而線粒體功能出現(xiàn)障礙后會(huì)促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化和神經(jīng)元凋亡[24]。有研究表明刺五加皂苷能夠有效改善由于肝臟脂肪改變?cè)斐傻木€粒體氧化應(yīng)激狀態(tài)，增強(qiáng)線粒體的呼吸功能[25]。周逸等[26]發(fā)現(xiàn)，刺五加葉皂苷能夠促進(jìn)開(kāi)放心肌線粒體ATP敏感性鉀通道，進(jìn)而對(duì)缺血性心肌起到保護(hù)作用，隨后又證明了刺五加皂甙B對(duì)此通道也具有開(kāi)放作用[27]。

目前AD的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，生物學(xué)特性也比較復(fù)雜，治療AD的藥物研發(fā)還不理想。而刺五加可能對(duì)AD的防治有一定的作用，未來(lái)需要加強(qiáng)該領(lǐng)域的研究，以便更好地應(yīng)對(duì)AD對(duì)人類認(rèn)知功能的損害。