鐘傳梅 李 寧

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001，電子郵箱：zhongchuanmei1996@163.com；2 廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院婦科，南寧市 530201)

【提要】 子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的婦科良性疾病，可引起疼痛和不孕癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。藥物治療是子宮內(nèi)膜異位癥的一線治療方法，可改善癥狀或預(yù)防復(fù)發(fā)。本文就治療子宮內(nèi)膜異位癥的各類藥物的研究進展進行綜述，為進一步研究及臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥提供參考。

子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性良性疾病，有10%～15%的育齡婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥[1]。該疾病可引起疼痛癥狀(如痛經(jīng)、慢性骨盆痛)和不孕癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。有的患者甚至?xí)霈F(xiàn)一系列精神癥狀，如抑郁、焦慮等[3]，對其日常生活、性功能和人際關(guān)系產(chǎn)生負面影響[4]。雖然子宮內(nèi)膜異位癥是一種良性疾病，但它的病理特點與惡性腫瘤相似，如進行性和侵襲性生長、雌激素依賴性生長，還有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[5]。有研究證明子宮內(nèi)膜異位癥是卵巢癌的獨立危險因素，某些腫瘤尤其是子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌可能源于子宮內(nèi)膜異位癥[5]。目前子宮內(nèi)膜異位癥的病因、病理機制并未完全明確，且?guī)缀跛锌捎糜谧訉m內(nèi)膜異位癥的治療方法都是抑制性而非治愈性的[6]。如何更好地緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀、解決不孕困擾、降低復(fù)發(fā)率、減少治療副作用，形成有效的個體化治療方案，是目前研究的重點。而藥物治療通常是子宮內(nèi)膜異位癥患者的一線治療方法，用以改善癥狀或預(yù)防復(fù)發(fā)[6]。本文就目前子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療進展進行綜述。

1 激素類藥物

子宮內(nèi)膜異位癥的生長和活化與激素失調(diào)有關(guān)，包括雌激素合成增加(過表達β-雌激素受體[7]、P450芳香化酶[8])和孕激素抵抗[9](缺乏孕激素受體β、孕激素受體α的水平非常低)。作用于雌激素受體的激素藥物(如芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑)可以降低全身和局部雌激素的合成，孕激素(如醋酸甲羥孕酮、達那唑、左炔諾孕酮)可抵消孕激素抵抗[10]，從而誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位組織的萎縮并緩解與疾病相關(guān)的疼痛[11]。目前，孕激素和聯(lián)合避孕藥被推薦為治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的一線療法，具有較好的療效和耐受性，且不良反應(yīng)極少[12]，可供臨床醫(yī)師在沒有手術(shù)診斷的情況下憑經(jīng)驗用藥[13]。如果一線療法不能緩解疼痛，可以在腹腔鏡確診子宮內(nèi)膜異位癥后進行二線激素治療(以促性腺激素釋放激素激動劑為代表)[11]。但當(dāng)前的醫(yī)學(xué)手段并不能徹底治愈子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜異位癥在治療終止后不可避免地會復(fù)發(fā)。此外，沒有證據(jù)表明激素類藥物可改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的生育能力。對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制的日益了解，為研究子宮內(nèi)膜異位癥新的治療靶點提供了思路，如芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)等[6,14]，且隨著研究的進一步深入，目前出現(xiàn)了許多新的治療藥物。

1.1 芳香化酶抑制劑 芳香化酶是細胞色素P450超家族的一種酶，主要來源于絕經(jīng)前婦女的卵巢顆粒細胞和絕經(jīng)后婦女的脂肪細胞[15]。值得注意的是，芳香化酶是催化雄烯二酮和睪丸激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的關(guān)鍵酶[8]。多項研究表明，在正常人子宮內(nèi)膜中未檢測到芳香化酶，而在子宮內(nèi)膜異位癥患者的正常和異位子宮內(nèi)膜中該酶均呈過表達[8，16-18]。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)過多的雌激素可刺激前列腺素E2合成，而前列腺素E2是子宮內(nèi)膜芳香化酶活性的強力誘導(dǎo)劑，可促進異位子宮內(nèi)膜組織生長[19]。芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的活性，可減少子宮內(nèi)膜異位植入物、卵巢和脂肪組織中的局部雌激素的產(chǎn)生來治療子宮內(nèi)膜異位癥[20]。效力最強且有選擇性和可逆性的抑制劑是第三代芳香化酶抑制劑，如阿那曲唑、來曲唑和依西美坦，其臨床療效已在眾多臨床試驗中得到證實[15,21-25]。有研究表明，與孕激素或口服避孕藥聯(lián)合使用時，芳香化酶抑制劑可減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛并改善其生活質(zhì)量[22]。與單獨使用戈舍瑞林(促性腺激素釋放激素激動劑類藥物)相比，術(shù)后聯(lián)合使用阿那曲唑和戈舍瑞林，可延長子宮內(nèi)膜異位癥患者的無痛間隔并降低復(fù)發(fā)率[23]。還有研究表明，術(shù)后6個月排卵誘導(dǎo)治療和宮內(nèi)授精對輕度至中度子宮內(nèi)膜異位癥并發(fā)的不孕癥具有積極的治療作用[26]。而來曲唑可有效促進無排卵性不孕患者排卵，并增加其卵泡募集[24]，且其安全性優(yōu)于枸櫞酸氯米芬[27]。另一項研究顯示，聯(lián)合使用阿那唑和戈舍瑞林可減小子宮內(nèi)膜異位癥患者病變組織的體積，并降低子宮內(nèi)膜異位癥患者血清癌抗原125的水平[25]。但應(yīng)注意長期使用芳香化酶抑制劑會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，增加繼發(fā)于雌激素不足的骨折風(fēng)險[20]。

1.2 GnRH GnRH是下丘腦激素，可誘導(dǎo)垂體分泌促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)[28]。長期應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可以導(dǎo)致GnRH受體下調(diào)，使下丘腦-垂體-卵巢軸受到抑制[20]，從而降低LH和FSH的水平。其繼發(fā)的卵巢抑制導(dǎo)致的低雌激素癥以及隨后無排卵的閉經(jīng)狀態(tài)可使子宮內(nèi)膜異位病變消退[29]。但是，GnRH-a的抑制效應(yīng)并不能立即起效，在其給藥的前5～10 d會刺激垂體釋放FSH和LH，可能導(dǎo)致雌激素水平激增，引起爆發(fā)效應(yīng)[20]。而長期應(yīng)用GnRH-a會引起雌激素降低等副作用，例如血管舒縮癥狀、情緒變化、睡眠障礙、泌尿生殖器萎縮和骨礦物質(zhì)密度下降等[30]。而促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant)通過競爭性阻滯GnRH受體[29]，可立即阻斷內(nèi)源性GnRH信號傳導(dǎo)，劑量依賴性地抑制LH和FSH的產(chǎn)生，從而抑制排卵和子宮內(nèi)膜的增殖[28]。與GnRH-a不同的是，GnRH-ant可以維持足夠的循環(huán)雌二醇水平，以避免血管舒縮癥狀或骨礦物質(zhì)密度丟失[28]。并且GnRH-ant具有立即起效的特點，可以迅速降低性激素水平，而不會引起最初的雌激素激增[31]和爆發(fā)效應(yīng)。

GnRH-ant可通過皮下注射西托瑞克或口服噁拉戈利、瑞盧戈利給藥[29]。大鼠模型研究[32]表明，給予西托瑞克或亮丙瑞林(GnRH-a類藥物)治療8周均可顯著減小異位子宮內(nèi)膜病變組織的體積，并減少其間質(zhì)組織和腺體組織的數(shù)量。一項臨床試驗[33]評估了15例經(jīng)腹腔鏡診斷為子宮內(nèi)膜異位癥患者皮下注射西托瑞克(3 mg，每周1次，持續(xù)8周)的療效，結(jié)果顯示，治療過程中所有患者均未出現(xiàn)腹痛癥狀，且沒有出現(xiàn)與雌激素戒斷有關(guān)的不良事件(如情緒變化、潮熱、性欲減退和陰道干燥)；此外，在患者最后一次注射西托瑞克后1周內(nèi)進行了第二次腹腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢，結(jié)果顯示60%的患者子宮內(nèi)膜異位癥消退，且所有的患者子宮內(nèi)膜活檢均顯示腺體和間質(zhì)萎縮[33]。有研究者通過兩個相似的雙盲隨機三期試驗(Elaris Endometriosis Ⅰ and Ⅱ ClinicalTrials.gov numbers,NCT01620528 and NCT01931670)證實，患有子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的婦女在6個月內(nèi)口服低劑量(150 mg，1次/d)和高劑量(200 mg，2次/d)的噁拉戈利均可有效地改善痛經(jīng)和月經(jīng)期盆腔痛，且兩種劑量的噁拉戈利均與雌激素降低有關(guān)，但與接受安慰劑的女性相比，接受噁拉戈利治療的女性潮熱(大多為輕度或中度)發(fā)生率更高，血清脂質(zhì)水平更高，并且骨礦物質(zhì)密度相對于基線的下降幅度更大[34]。瑞盧戈利是一種新的非肽口服選擇性GnRH-ant，目前已經(jīng)證明了瑞盧戈利可以連續(xù)并可逆地抑制下丘腦-垂體-性腺軸[35]，但其有效性和安全性還在臨床試驗測驗中。

2 分子靶向類藥物

腫瘤的分子靶向治療是指根據(jù)已知腫瘤發(fā)生機制中涉及的異常分子或基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞[36]。目前分子靶向藥物用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤已取得令人矚目的療效[36]。子宮內(nèi)膜異位癥的形成機制(如炎癥失衡、氧化應(yīng)激、鐵濃度升高、支持細胞的維持等)可使子宮內(nèi)膜異位病灶形成獨特的微環(huán)境，能夠誘導(dǎo)激酶活性并可能引起激酶依賴性病灶的生長[37]。我們推測，靶向這些激酶的藥物，是潛在的子宮內(nèi)膜異位癥治療方法。而許多動物實驗及臨床研究也證明了這一點。

2.1 磷脂酰肌醇-3-激酶 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途徑被廣泛認為是參與細胞周期的基本細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑[38]，與細胞的生長、增殖、癌癥和壽命直接相關(guān)[39]。西羅莫司復(fù)合物(mammalian target of rapamycin，mTOR)是PI3K/Akt的下游激酶之一，在疼痛相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被激活，并且是阿片類藥物引起痛覺過敏的有效靶點[40]。在慢性縮窄性損傷的大鼠模型中，PI3K/Akt/mTOR信號通路已被證明與慢性神經(jīng)性疼痛和脊髓小膠質(zhì)細胞有關(guān)[41]。此外，有研究證明PI3K/Akt/mTOR途徑在子宮內(nèi)膜異位癥中異常激活[42]，因此抑制PI3K/Akt/mTOR途徑可能是治療子宮內(nèi)膜異位癥的有效方法[43]。有研究者建立了坐骨神經(jīng)痛子宮內(nèi)膜異位癥的大鼠模型，并每天重復(fù)給予PI3K抑制劑LY294002治療3周，結(jié)果顯示該療法可以顯著減輕坐骨神經(jīng)子宮內(nèi)膜異位癥引起的機械和熱痛覺過敏，并且顯著降低了PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)因子(如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和神經(jīng)生長因子)的表達[44]。P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽是參與疼痛傳遞的兩個重要神經(jīng)遞質(zhì)。在各種慢性疼痛情況下，內(nèi)源性神經(jīng)生長因子的水平升高。P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和神經(jīng)生長因子的表達有助于神經(jīng)損傷后痛覺過敏和異常性疼痛的發(fā)展。故PI3K抑制劑可以通過降低這些相關(guān)因子的表達來治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀[43]。

2.2 微小RNA 微小RNA(microRNA，miRNA )是一類在真核生物中具有調(diào)節(jié)功能的內(nèi)源性RNA,廣泛分布于植物、動物和病毒中，并且通過與其互補的mRNA配對在轉(zhuǎn)錄后水平負面調(diào)節(jié)基因表達[45]。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子，miRNA參與了一系列重要的生命過程，例如病毒防御、造血、器官發(fā)生、細胞增殖、凋亡、脂肪代謝和腫瘤發(fā)生[46]。許多非編碼RNA在正常子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜組織中均有表達，包括miRNA[47]。研究miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥進展中的潛在分子機制及其臨床意義，有利于探討其在子宮內(nèi)膜異位癥診斷和治療中的潛在臨床應(yīng)用價值[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位子宮內(nèi)膜組織和血清中的miRNA-205-5p水平均顯著下調(diào)，而miRNA-205-5p的減少可能通過調(diào)節(jié)血管生成素2-蛋白激酶B /細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑來促進凋亡減少、遷移和侵襲，并且miRNA-205-5p和血管生成素2都是反映子宮內(nèi)膜異位癥嚴重程度的重要因素[48]。另一項研究證明了在子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型中，miRNA-33b表達上調(diào)可通過抑制Wnt/β-連環(huán)素信號傳導(dǎo)和鋅指電子盒綁定同源盒1蛋白表達而促進子宮內(nèi)膜異位[49]。有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥中升高的血清miRNA-451a不僅可以促進子宮內(nèi)膜病變的發(fā)展，而且還具有廣泛的全身作用，但其具體作用尚不完全清楚，可能包括免疫功能的調(diào)節(jié)、血管生成和子宮內(nèi)膜異位增生。該研究還發(fā)現(xiàn)，采用miRNA-451a抑制劑治療可減少老鼠子宮內(nèi)膜異位癥病變的大小，因此，miRNA-451a抑制劑可能是治療子宮內(nèi)膜異位癥的有效療法，不會導(dǎo)致與當(dāng)前療法相關(guān)的激素副作用[50]。

2.3 雌激素受體β 子宮內(nèi)膜異位癥是一種依賴雌激素的慢性炎癥性疾病[2]，在子宮內(nèi)膜異位病變的細胞質(zhì)和核部分均檢測到雌激素受體(estrogen receptor，ER)β的表達，且胞質(zhì)ERβ與凋亡機制(例如凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1、半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-8)相互作用，以防止異位病變中的內(nèi)在和外在凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并逃避宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)，提高其存活率[51]。有動物研究表明[52]，ERβ可通過直接上調(diào)MYC基因、雌二醇轉(zhuǎn)錄因子靶基因以及與G2/M過渡相關(guān)的基因來刺激異位病變和異位子宮內(nèi)膜的增殖活性。ERβ介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜白細胞介素6 /Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路的抑制作用可能導(dǎo)致胚胎著床缺陷并損害蛻膜[52]。因此，ERβ和ERβ直接反應(yīng)細胞途徑可作為新的分子治療靶點，其可有效地抑制異位病變的增長并提高子宮內(nèi)膜異位癥婦女的生育能力[52]。而另一項研究已經(jīng)證實，使用ER選擇性調(diào)節(jié)劑(例如ERβ的氯吲唑和ERα的氧雜環(huán)庚烯磺酸鹽)抑制ER活性可以通過抑制雌激素和炎癥活性來抑制子宮內(nèi)膜異位癥小鼠子宮內(nèi)膜異位病變的生長[53]。

3 中 藥

子宮內(nèi)膜異位癥嚴重影響患者的生活質(zhì)量，且目前無治愈性藥物，長期應(yīng)用激素治療的副作用較多，導(dǎo)致患者依從性降低，而手術(shù)治療對患者的損傷較大，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)藥是一種經(jīng)驗醫(yī)學(xué)，部分子宮內(nèi)膜異位癥患者會選擇中藥來改善其癥狀，緩解焦慮。與激素和手術(shù)治療相比，中藥以整體觀念為指導(dǎo)，可有效地緩解痛經(jīng)、縮小附件腫物和促進受孕[54]，并且見效快、復(fù)發(fā)率低、遠期療效穩(wěn)定[55]。

3.1 中藥湯劑 中藥湯劑通常指使用10～20種不同草藥相互配伍煮沸制成的湯劑。目前常用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的湯劑有血府逐瘀湯、小柴胡湯、桂枝茯苓湯、祛異康等。血府逐瘀湯自1983年以來就被廣泛應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥[56]。研究表明，血府逐瘀湯治療子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的效果優(yōu)于米非司酮片，且沒有不良反應(yīng)[57]。與達那唑相比，血府逐瘀湯縮小子宮內(nèi)膜異位癥患者附件腫物的效果更明顯，可促使23.6%的患者受孕[58]。小柴胡湯可降低子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型血清雌二醇水平及芳香化酶的表達，從而縮小腫物[59]。桂枝茯苓湯可顯著降低子宮內(nèi)膜異位癥患者血清雌二醇和孕酮的水平，以及減少不規(guī)則陰道出血和肝功能異常的風(fēng)險[60]。祛異康不僅可以緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng)、縮小盆腔內(nèi)膜異病灶，還能改善子宮內(nèi)膜異位癥所引起的月經(jīng)不調(diào)[61]。有研究表明，祛異康可以明顯降低子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型異位子宮內(nèi)膜組織內(nèi)雌激素受體蛋白的表達從而減小其異位病灶[62]。

3.2 中藥提取物 近年來，我國常用幾種提取物治療子宮內(nèi)膜異位癥，如雷公藤多苷、白藜蘆醇、人參皂苷、黃花倒水蓮總黃酮等。雷公藤多苷提取自雷公藤。研究發(fā)現(xiàn)，97.5%的子宮內(nèi)膜異位癥患者經(jīng)雷公藤治療3個月后痛經(jīng)及月經(jīng)紊亂均明顯改善，并伴有血清CA125水平降低[63]。白藜蘆醇是許多植物產(chǎn)生的多酚，具有抗氧化、抗炎和抗血管生成的功能[64]。白藜蘆醇可通過抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中的芳香化酶的表達來緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的痛經(jīng)癥狀，減小異位病灶[65]。人參皂苷僅存在于植物人參屬植物中，是一種甾體糖苷，具有抑制抗氧化、抗炎和基質(zhì)金屬蛋白酶活性的作用。研究表明，人參皂苷與孕三烯酮的療效相當(dāng)，但人參皂苷的副作用更少[66]。此外，人參皂苷可以通過抑制大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型中DNA 結(jié)合1基因和神經(jīng)纖毛蛋白1基因抑制劑的表達而表現(xiàn)出抗血管生成作用[67]。黃花倒水蓮是一種特色壯藥，在廣西桂林地區(qū)的民間常用其根部來燉煮肉類進行食療，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。本課題組已經(jīng)通過細胞實驗證實黃花倒水蓮黃酮成分對人子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細胞有抑制作用，正在進一步完善機制研究。

4小 結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的婦科良性疾病，但其具有與惡性腫瘤相似的特征，包括細胞生長、浸潤、遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[5]，從而影響患者的生活質(zhì)量，其對患者的日常生活和人際關(guān)系產(chǎn)生的負面影響導(dǎo)致其被視為公共衛(wèi)生問題，而不是個體疾病[68]。因此，尋找能有效地緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛癥狀，解除并發(fā)不孕癥的困擾，并且降低復(fù)發(fā)率的治療方式是目前研究的重點。目前孕激素和聯(lián)合避孕藥是治療子宮內(nèi)膜異位癥的一線藥物[6]，而二線藥物如噁拉戈利已獲批準用于治療與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的中重度疼痛。隨著子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)分子機制研究的進一步深入，分子靶向藥物可能會引發(fā)對于子宮內(nèi)膜異位癥治療的新思考。中藥在子宮內(nèi)膜異位癥治療中具有實用性，但臨床研究數(shù)量有限，還需要進一步研究。今后有待于根據(jù)患者的癥狀及治療需求，尋找個體化的有效治療方式。