劉佳奕，章正祥，嚴民力，戚觀樹，陳 強，侯 群

(1.浙江中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院， 浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院(浙江省中醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科， 浙江 杭州 310006)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率特點，是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一。AIS治療的關(guān)鍵是使閉塞血管再通，治療方法包括靜脈溶栓與血管內(nèi)治療，血管內(nèi)治療又包括血管內(nèi)機械取栓、動脈溶栓。靜脈溶栓是時間窗內(nèi)AIS治療的首選，但是溶栓效果不一，特別是心房顫動導致的脫落血栓溶解成功率低， 在卒中橋接臨床實踐中部分取栓失敗，上述表現(xiàn)與血栓成分與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。

大約在50多年前完成了對AIS血栓的第一次組織學評估，血栓來自挪威奧斯陸各大市屬醫(yī)院的994例去世志愿者，其中因腦血管意外死亡的占17%。在血管內(nèi)介入治療出現(xiàn)之前，關(guān)于AIS患者血栓的一般組成及潛在結(jié)構(gòu)信息知之甚少。隨著溶栓、取栓、橋接治療和頸動脈斑塊剝脫術(shù)的推廣，對腦動脈血栓的組成特點及成分的認識不斷加深。因此本文綜述了近年來對AIS患者血栓成分及影像學的研究進展，這有利于更深入了解AIS病因、治療、預后。

1 血栓組成成分

1.1 紅細胞、纖維蛋白/血小板

AIS患者血栓由富紅細胞區(qū)及富血小板區(qū)組成[1]。富紅細胞區(qū)由致密紅細胞組成，包含在網(wǎng)狀薄纖維蛋白中，少量白細胞均勻分布在整個紅細胞中。相反，富血小板區(qū)結(jié)構(gòu)更為復雜，包括纖維蛋白、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)和細胞外DNA[1]。致密的纖維蛋白結(jié)構(gòu)與vWF對齊并充滿血小板(核-殼結(jié)構(gòu))[1]。國外多項研究試圖將紅細胞、纖維蛋白/血小板的相對含量與AIS的病因聯(lián)系起來，但結(jié)果并不一致。2011年一項小樣本研究(50例AIS患者)顯示血栓成分與AIS病因無關(guān)[2]。但是也有研究認為心源性栓塞型血栓(22例)主要是由紅細胞組成，動脈粥樣硬化型血栓(8例)主要是由纖維蛋白和血小板組成[3]。2016、 2017年兩項大型研究(病例數(shù)均大于140例)均發(fā)現(xiàn)與其他卒中亞型相比，心源性栓塞型患者血栓中的纖維蛋白/血小板比例更高，紅細胞更少[4-5]。近年來國內(nèi)學者研究顯示大動脈粥樣硬化型患者組的血栓富含紅細胞，心源性栓塞型患者組血栓富含纖維蛋白原[6-7]，與此[4-5]一致，同時血栓中纖維蛋白/血小板含量相對較高的患者預后較差[7]。心房顫動是導致心源性栓塞型AIS最常見的原因，臨床上伴心房顫動的AIS患者靜脈溶栓效果較無房顫患者差。雖然心源性栓子含有纖維蛋白，但部分栓子可能形成時間較長，伴有機化或鈣化，導致對組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，tPA)的敏感性降低，血栓溶解差。綜上，目前仍需要更多大樣本的研究以進一步闡明AIS病因、預后和血栓成分之間的潛在聯(lián)系。

血小板的趨化、黏附、聚集和活化在血栓形成的過程中起著關(guān)鍵的作用。各種標志物現(xiàn)已被用于單獨研究血栓中的血小板，如GPⅡb/Ⅲa(CD61)，GPⅠb，CD31等。血栓核-殼結(jié)構(gòu)中的血小板具有相對抗tPA作用，對tPA介導的溶栓作用敏感性較低[8]。核-殼結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)為尋找作用于新靶點的溶栓方法提供了新的研究方向。

1.2 白細胞

白細胞存在于AIS血栓中[9]，是血栓中重要的成分，可能與病因、預后有關(guān)。大動脈粥樣硬化和心源性栓塞之間的白細胞比例沒有差異[4]。心源性栓塞患者血栓中白細胞更多，其可能與源于心肌栓塞的血栓組織化程度高、再通不暢及臨床預后差有關(guān)[9]。AIS患者血栓中大部分白細胞為中性粒細胞，也觀察到其他白細胞，如T細胞、B細胞、巨噬細胞等[10]。動脈粥樣硬化型AIS血栓中存在大量CD3+T細胞[11]，但是其與AIS病因之間無明顯關(guān)系[5]。與新鮮的血栓相比，在更成熟中的血栓中中性粒細胞更多，提示中性粒細胞可能參與血栓的成熟[10]。白細胞參與血栓形成、血栓機化等過程機制尚未清楚，需要更多的研究來證實各種白細胞亞型在血栓中意義。

中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)是中性粒細胞釋放的以核內(nèi)或線粒體內(nèi)DNA為骨架，負載蛋白酶和水解酶組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。研究表明NETs廣泛存在于AIS血栓中。中性粒細胞標志物(CD66b和中性粒細胞彈性蛋白酶)和Nets標志物(瓜氨酸組蛋白H3、細胞外DNA、髓過氧化物酶抗體MPO)均被用于評估血栓中NETs結(jié)構(gòu)。與新鮮的血栓相比，在更成熟的血栓中存在更多的NETs[10]，但NETs的含量與AIS發(fā)病原因并無明顯關(guān)系[12]。NETs也可能參與tPA的抵抗作用，抑制NETs產(chǎn)生或促進其降解，都可以有效促進腦卒中后血管新生和功能重塑，并改善受損的神經(jīng)功能[13]。在體外靶向?qū)嶒炛蠨Nase1對血栓中Nets均顯示出顯著的溶栓作用。這些研究成果可能為AIS靶向治療提供一定的參考。

1.3 vWF

vWF是一種由巨噬細胞和內(nèi)皮細胞合成分泌的多聚體。當內(nèi)皮細胞受到損傷時，血管內(nèi)皮下膠原蛋白顯露，vWF釋放顯著增多，改變內(nèi)皮細胞表面結(jié)構(gòu)，使其與血小板黏附聚集，促進血栓形成。AIS患者血栓中都存在vWF，但含量個體差異較大[14-15]。vWF含量與AIS病因沒有明顯的相關(guān)性[14]，但與紅細胞含量呈負相關(guān)，與血小板含量呈正相關(guān)[15]。ADAMTS13是vWF的裂解蛋白酶，通過裂解vWF在血栓形成和炎性反應中發(fā)揮作用。通過靶向vWF治療如ADAMTS13和N-乙酰半胱氨酸，可能改善tPA耐藥血栓的溶栓。ADAMTS13與tPA聯(lián)合治療具有協(xié)同溶栓作用，同時可降低缺血性卒中急性期的相關(guān)出血風險[14]。越來越多的證據(jù)表明高vWF水平、低ADAMTS13水平是AIS的重要危險因素[16]。將vWF作為治療AIS治療新靶點具有重要的臨床價值。

1.4 其他

大部分血栓是由紅細胞、血小板、纖維蛋白原和白細胞組成，但是在個別血栓中可見其他成分，如內(nèi)皮化、鈣化、細菌等。

血栓形成后，內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和成肌纖維細胞從周圍血管壁逐漸長入血栓內(nèi)部，這一過程稱為血栓的機化。內(nèi)皮化出現(xiàn)在血栓機化的過程中，新生的血管內(nèi)皮細胞長入裂隙之中，并覆蓋于其表面而成新的血管，并相互溝通，在阻塞的血管局部部分重建血流。雖然內(nèi)皮化是血栓機化過程中正常的現(xiàn)象，但是tPA并不會滲透內(nèi)皮，因此內(nèi)皮化程度越高，血栓抗溶解的程度越高。目前關(guān)于AIS患者血栓內(nèi)皮化研究鮮有開展, 僅有2項研究發(fā)現(xiàn)在AIS患者血栓邊緣有部分內(nèi)皮化表現(xiàn)[9，17]，其中還發(fā)現(xiàn)2例血栓中具有鈣化成分，認為可能是動脈粥樣硬化斑塊破裂導致含有鈣化成分斑塊形成血栓，也可能是取栓裝置在取出血栓的同時損傷了斑塊，使斑塊內(nèi)成分被一起取出所致[9]。

目前感染已被證明是發(fā)生AIS的一個影響因素[18]。常見的感染如牙周炎、尿路感染會使AIS的風險增加3倍[18]。感染性心內(nèi)膜炎的AIS患者中存在革蘭陽性細菌[19-20]。在AIS患者腦血栓中發(fā)現(xiàn)了在口腔中存在的鏈球菌屬DNA[21]，但是最近一項研究并未在血栓中發(fā)現(xiàn)這種細菌[22]。總之需要更多的研究來闡釋細菌在形成AIS血栓中的作用。

2 血栓與影像學成像

AIS影像學診斷包括非增強電子計算機斷層掃描(non-contrast computed tomography，NCCT)、電子計算機斷層血管造影(CT angiography，CTA)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

動脈高密度征(hyperdense artery sign，HAS)是指在NCCT下因血管梗塞導致血流阻斷，局部紅細胞聚集而呈現(xiàn)出的高密度征象，往往提示新鮮血栓形成。HAS不僅與富紅細胞血栓形成有關(guān)[2]，還與血管再通率提高[2，23]有關(guān)。AIS患者血栓中血小板成分與NCCT上的密度相關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示CT衰減與血小板比例之間沒有顯著的負相關(guān)[9]。

磁敏感血管征(susceptibility vessel sign，SVS)表示血栓在MRI T2上呈現(xiàn)出低信號的部位，其信號與紅細胞數(shù)量呈正相關(guān)[24]，在紅細胞占優(yōu)勢和混合型血栓中SVS更常見[2]。血小板的比例在SVS陰性的血栓中顯著高于SVS陽性的血栓[3]。同時越來越多的證據(jù)顯示SVS與功能的改善結(jié)果有關(guān)，與血運重建改善的結(jié)果無關(guān)[25]。SVS陽性患者(217例AIS受試者)在3個月時與較低的殘疾率有關(guān)[25]。綜上，HAS和SVS均有助于臨床醫(yī)生預測血栓組成成分和卒中病因，從而進一步預測靜脈溶栓和機械取栓術(shù)的效果。

3 問題與展望

迄今為止，各學者已從不同的角度和側(cè)重點對AIS血栓進行了相關(guān)研究報道，但是研究的樣本量不大，難免產(chǎn)生偏差，而且主要集中于國外，國內(nèi)對這一部分的研究甚少。血栓的成分、影像學表現(xiàn)可能對于選擇血管再通的治療方法和判斷病因、預后起著很大的作用，有助于改進AIS的治療措施和改善預后，對AIS的二級預防也有重要的意義。然而目前對于本身難以取出的血栓并不能進行分析，這是需要突破的一個難點。