在Chen-Ming Fan的實驗研究課題中，研究之一是肌肉骨骼系統(tǒng)的組成成分是如何在受傷后修復(fù)和維持終生的。肌肉和肌腱為機體的姿勢和運動提供機械支撐。他們研究的是這一系統(tǒng)是如何產(chǎn)生、維護和從損傷中恢復(fù)的。

為什么隨年齡老化的肌肉修復(fù)緩慢

《自然新陳代謝》(NatureMetabolism,2019)發(fā)表了這項研究：隨著年齡的增長，機體的肌肉修復(fù)得越慢。按照Fan領(lǐng)導(dǎo)的卡耐基科學(xué)研究院及其以往的觀點認(rèn)為肌肉損傷后因年齡而導(dǎo)致的恢復(fù)衰退可以追源到一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)抑制了肌肉干細(xì)胞形成新肌肉的特殊能力。

從老化的肌肉干細(xì)胞中去除GAS1(growth arrest-specific gene 1)蛋白可以使它們恢復(fù)年輕的狀態(tài)

骨骼肌有一種利用特殊肌肉干細(xì)胞分化為新肌肉細(xì)胞的能力。這些“原胚”細(xì)胞可產(chǎn)生更多的“自我”肌肉細(xì)胞。但它們的這種驚人能力會隨著年齡的增長而減退，導(dǎo)致肌肉損傷后肌肉再生能力下降。

研究團隊包括卡耐基大學(xué)的Liangji Li、Michelle Rozo、 Sibiao Yue、Xiaobin Zheng和Frederick Tan, 也包括曾任職于卡耐基研究所、現(xiàn)就職于俄亥俄州立大學(xué)的Christoph Lepper，他們指出一種名為GAS1的蛋白是導(dǎo)致肌肉隨著年齡增長而衰退的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

Li說：“GAS1蛋白由生長阻滯的特定基因所編碼，它加速了肌肉干細(xì)胞功能的衰退?！?/p>

他們發(fā)現(xiàn)，GAS1蛋白只存在于一少部分的年輕肌肉干細(xì)胞中，但它們卻存在于所有的老年肌肉干細(xì)胞中。若讓整體年輕干細(xì)胞群體均表達GAS1，則會導(dǎo)致其再生能力的減弱。相反地，若從老化的肌肉干細(xì)胞中去除GAS1可以使它們重新恢復(fù)到年輕的狀態(tài)，并有著強力的再生能力。

他們還發(fā)現(xiàn)GAS1可以抑制另一種蛋白質(zhì)，一種叫做RET的細(xì)胞表面受體，他們發(fā)現(xiàn)RET對于肌肉干細(xì)胞的更新是必要的。GAS1蛋白越多，RET的功能就越低。

GAS1對RET的抑制作用可以被第三種稱為GDNF的蛋白所逆轉(zhuǎn)，GDNF(glial cell-dirvied neurotrophic factor)與RET結(jié)合并激活。當(dāng)研究人員直接將GDNF注射到衰老小鼠的肌肉中，肌肉干細(xì)胞功能和肌肉再生得以恢復(fù)。

“隨著人口迅速老齡化，肌肉退化等問題日益成為對社會的挑戰(zhàn),”Fan說?！拔覀兊墓ぷ骺梢詫τ诶夏耆思∪饫匣峁┮粋€潛在治療的途徑?！?/p>

肌腱復(fù)蘇的革命性進展?

旋轉(zhuǎn)肌撕裂、跳躍時的膝蓋和其他肌腱損傷的恢復(fù)是一個痛苦和具有挑戰(zhàn)的病理生理過程，因為疤痕組織累積，可能導(dǎo)致繼發(fā)的肌腱斷裂。Fan領(lǐng)導(dǎo)的一項研究發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》(NatureCellBiology, 2019)上，該研究表明直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)的肌腱干細(xì)胞有可能被用來改善肌腱的愈合。

人們曾認(rèn)為肌腱干細(xì)胞可能不存在

“肌腱是連接肌肉和骨骼的結(jié)締組織，”Fan解釋說。他說:“他們改善了我們的穩(wěn)定性，為我們的行動提供了便利。但它們也特別容易受傷。不幸的是，一旦肌腱受傷，它們很少能完全恢復(fù)正常，這可能會導(dǎo)致活動受限，需要長期的疼痛管理甚至手術(shù)。其罪魁禍?zhǔn)资抢w維疤痕，它破壞了肌腱組織結(jié)構(gòu)?！?/p>

Fan與卡耐基大學(xué)的研究院的Tyler Harvey和Sara Flamenco合作揭示了存在于膝蓋骨下方的髕腱中的所有類型的細(xì)胞，包括以前未確定的肌腱干細(xì)胞。

研究報告的主要作者Harvey說，由于肌腱損傷很少會完全愈合，所以人們認(rèn)為肌腱干細(xì)胞可能不存在,“很多人都找不到它們，但我們首次肯定義了它們的存在?！?/p>

干細(xì)胞是幾乎與每一種組織類型相關(guān)的未分化細(xì)胞。它們沒有分化成特定的組織類型，但它們可以自我更新，建造一個細(xì)胞池，并由此形成新分化的細(xì)胞類型來支持特定的組織。例如，肌肉干細(xì)胞可以分化成肌肉細(xì)胞。但在此之前，是否有肌腱干細(xì)胞還是未知的。

令人驚訝的是，研究小組發(fā)現(xiàn)纖維疤痕組織細(xì)胞和肌腱干細(xì)胞都起源于同一個空間——肌腱周圍的保護細(xì)胞。更重要的是,這些肌腱干細(xì)胞是與纖維疤痕前體競爭系統(tǒng)的一部分，這就解釋了為什么肌腱的愈合如此具有挑戰(zhàn)性。

研究小組證明，肌腱干細(xì)胞和疤痕組織的前體細(xì)胞都被一種叫做血小板衍生生長因子-A(platelet-derived growth factor A)的蛋白激活。當(dāng)肌腱干細(xì)胞被改變，那么它們不再會對這種生長因子產(chǎn)生反應(yīng)，而且受傷后就只會形成疤痕組織--沒有新的肌腱細(xì)胞。

“肌腱干細(xì)胞是確實存在的，但它們必須戰(zhàn)勝疤瘢組織前體，以防止難以對付的纖維性疤痕的形成，”Fan解釋說，“找到一種阻斷疤痕形成的細(xì)胞，并增強肌腱干細(xì)胞來改變游戲規(guī)則，會改變肌腱損傷的治療?！?/p>