牛曉丹，郭靜波，王惠琳，遲俊婷，阮?；郏占t霞，王艷紅

(蘭州大學 護理學院， 甘肅 蘭州 730000)

隨著人口老齡化(aging)進程的不斷加劇，衰弱(frailty)老年人的數(shù)量不斷增加，社區(qū)老年人衰弱發(fā)生率高達49.0%[1]。衰弱是一種常見的老年綜合征，其核心特點是年齡相關(guān)的多個生理系統(tǒng)的儲備功能下降，造成機體脆弱性增加，維持穩(wěn)態(tài)能力下降，面對各種應激時，發(fā)病和死亡的風險增加。目前衰弱尚無統(tǒng)一的診斷標準，應用較廣泛的是Fried衰弱表型，包括不明原因體質(zhì)量下降、疲乏、握力下降、行走速度下降、軀體活動降低(體力活動下降)5個核心表型[2]。腸道菌群(intestinal microbiota)指定植于人體消化道的所有細菌，其種類超過5 000種，總數(shù)約100萬億個，作為人體“被遺忘的器官”，與人體有著相互依存，相互影響的關(guān)系。近年來，腸道菌群穩(wěn)態(tài)對人體健康的重要作用不斷被揭開，衰弱老年人腸道菌群特征也越來越受到關(guān)注。本文將從肌少癥、軀體活動下降、步速下降、疲勞等衰弱核心表型以及認知狀況方面探究衰弱與腸道菌群之間關(guān)系、相關(guān)機制機制，以及衰弱老年人腸道菌群結(jié)構(gòu)特征，以期為后續(xù)開展基礎(chǔ)與臨床研究提供參考。

1 衰弱老年人腸道菌群結(jié)構(gòu)特征

老年人生理機能和生活方式的改變會影響腸道菌群的組成，而腸道菌群的結(jié)構(gòu)會隨著年齡的增長呈現(xiàn)出不同的變化，特別是與年齡相關(guān)的飲食結(jié)構(gòu)的變化可以改變腸道菌群的生物多樣性，決定特定菌群的相對豐度，導致菌群失調(diào)，對宿主生理產(chǎn)生負面影響。衰老個體的微生物群特征不是特定種類群占優(yōu)勢，而在于腸道菌群的多樣性減少，機會性菌屬(如變形桿菌)、某些梭菌屬和兼性厭氧菌(如鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌)的定殖增加，放線菌和普氏梭菌減少[3]。

衰弱程度會對腸道菌群的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。衰弱評分高的患者，其糞便樣本乳酸菌數(shù)量顯著減少，普氏桿菌和擬桿菌/普氏桿菌比值降低，而腸桿菌、瘤胃球菌增多[4]。衰弱患者與非衰弱患者的微生物群落的α多樣性相似，但衰弱組比非衰弱組β多樣性更大，兩組之間有4個門、17個屬有顯著不同，即衰弱可以影響老年患者的腸道菌群β多樣性和組成[5]。衰弱與腸道菌群多樣性之間呈顯著負相關(guān)，728對平均年齡62歲的雙胞胎糞便中提取的16S rRNA基因序列數(shù)據(jù)表明，細長真桿菌和放線菌門在衰弱患者中更為常見[6]。

衰弱會對腸道菌群產(chǎn)生影響，那么補充益生菌對衰弱的防治是否也發(fā)揮著重要的作用呢？有研究證實益生元可以降低老年人身體衰弱水平，益生元給藥可以顯著改善65歲以上衰弱患者衰弱表型(frailty phenotype)中的兩個：肌力和疲乏強度，其機制包括減少促炎因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)的釋放及提高機體免疫能力如促進淋巴細胞增殖[7-8]，這些研究證實益生菌可用于衰弱的治療與預防。

就發(fā)病機制而言，與年齡相關(guān)的腸道菌群改變和衰弱的發(fā)生，可能均與慢性炎性反應相關(guān)。衰弱的患者表現(xiàn)為慢性炎性的分子標志物，如IL-6、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)和TNF-α的升高以及白細胞數(shù)目的增加[9]；與年齡相關(guān)的腸道菌群改變會引起老年人腸黏膜通透性增加，導致細菌產(chǎn)物的吸收增加，從而激活炎性反應，并最終導致促炎細胞因子，如IL-6和TNF-α的循環(huán)水平提高[10]。以上研究初步表明了衰弱老年人腸道菌群特征，但還不夠詳盡，所得結(jié)論也不盡相同，衰弱老年人菌落具體結(jié)構(gòu)變化及相互作用機制還需要進一步更高質(zhì)量的證據(jù)。

2 腸道菌群參與衰弱的發(fā)生發(fā)展

2.1 腸道菌群與肌少癥的關(guān)系

衰弱最重要的病理基礎(chǔ)是肌少癥(sarcopenia)，而腸道菌群也與肌少癥密切相關(guān)。腸道菌群可以通過短鏈脂肪酸合成代謝、膽汁酸合成代謝、炎性因子、骨骼肌合成代謝、免疫功能的調(diào)節(jié)、腸道屏障功能的改變等途徑參與肌少癥的發(fā)生發(fā)展[11]。在老年男性肌少癥患者中，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)越低，普拉梭菌、梭菌屬Ⅰ族含量越低；而在老年女性肌少癥患者中，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)越低，腸球菌含量越低，而梭菌屬Ⅰ族含量顯著增加，即腸道菌群在不同程度的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)間有所差異[12]。腸道菌群的組成發(fā)生改變，會通過促進慢性炎性反應和合成代謝阻力，最終調(diào)節(jié)肌力大小、肌肉功能受損程度以及臨床結(jié)果[13]。在肌少癥和衰弱中，腸道菌群可能是一種交叉介質(zhì)，將環(huán)境刺激轉(zhuǎn)換為生理過程[13]，即環(huán)境刺激可能會通過腸道菌群的變化作用于人體，使人體產(chǎn)生某些生理變化，如肌少癥和衰弱的發(fā)生。但是，目前的研究還沒有將此機制機理探究清楚。

2.2 腸道菌群與軀體活動降低的關(guān)系

軀體活動降低是Fried衰弱表型的5個核心表型之一。久坐行為屬于老年人軀體活動降低的一種，久坐行為與老年人肥胖、心血管疾病、甚至死亡等不良健康結(jié)局都密切相關(guān)。久坐時間可以作為判斷衰弱是否存在以及衰弱程度的預測標志，久坐時間越長，血清C-反應蛋白濃度和白細胞計數(shù)越高，衰弱程度則越高[14]。軀體活動與人體腸道菌群的變化密切關(guān)系。靜坐少動人群的變形菌門(Proteobacteria)、理研菌科(Rikenellaceae)、紫單胞菌科(Porphyromonadaceae)、瘤胃球菌屬(Ruminococus)和狄氏副擬桿菌(Parabacteroidesdistasonis)的豐度明顯高于體力活動的人群[15]。此外，運動能有效改善衰弱老年人的身體機能，降低造成老年衰弱的風險因素，是目前預防老年衰弱的首選方案。而運動對腸道菌群具有積極的調(diào)控作用, 可有效調(diào)節(jié)腸道菌群的成分和結(jié)構(gòu), 提高腸道菌群的豐富度, 增加有益菌群數(shù)量, 保持菌群平衡從而促進機體健康[16]。

2.3 腸道菌群與步速下降的關(guān)系

步速下降是Fried衰弱表型的5個核心表型之一，它能夠預測運動障礙和死亡的發(fā)生，并與一些慢性疾病的臨床病程相關(guān)。腸道菌群可以影響動物的運動速度，無菌或使用抗生素的果蠅運動異常活躍，其運動速度比腸道內(nèi)有生理微生物定植的果蠅更快，包括乳酸菌在內(nèi)的特定細菌對無菌動物恢復正常運動的行為起到了作用[17]。腸道菌群的相對豐度與步速下降和姿態(tài)不穩(wěn)定的嚴重程度呈顯著正相關(guān)[18]。步速訓練也可以影響腸道菌群，有氧快步走訓練可增加健康老年婦女的腸道細菌，從而改善心肺健康[19]。因此，腸道菌群與步速之間相互影響，但在果蠅與帕金森病患者身上，腸道菌群豐度對步速影響不一致，這可能是由于種族不同所致，具體的原因以及腸道菌群與步速下降之間相互作用的機制機理還需進一步研究。

2.4 腸道菌群與疲勞的關(guān)系

疲勞是常見的生理反應，其癥狀是自覺勞累和精力不足，是Fried衰弱表型的5個核心表型之一。長期疲勞容易引起衰老、抑郁、帕金森病、人類免疫缺陷病毒感染等疾病。腸道菌群與疲勞的發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性，腸道菌群組成的改變會導致慢性疲勞綜合征[20]。患有慢性疲勞綜合癥的患者，其腸道菌群較正常人發(fā)生了顯著變化，雙歧桿菌水平低，腸道細菌處于過度增殖狀態(tài)[21]。在慢性疲勞綜合征患者的糞便樣本中，產(chǎn)乳酸的腸球菌和鏈球菌的比例顯著增加[22]。因此，腸道菌群的組成會影響宿主的疲勞狀況，進而影響運動功能，甚至引發(fā)各種疾病。

3 腸道菌群與認知衰弱的關(guān)系

認知衰弱是以身體衰弱和認知障礙并存的老年性疾病，排除阿爾茨海默病或其他類型癡呆，近年來認知衰弱(cognitive frailty)引起了廣泛關(guān)注，用于衰弱風險評估的臨床工具越來越多地納入認知功能測量，進行綜合評估，以便在臨床環(huán)境中識別衰弱。部分肝性腦病患者糞便微生物區(qū)系中發(fā)現(xiàn)腸桿菌科和褐毛霉菌的過量表達，并鑒定出產(chǎn)堿菌科(Alcaligenaceae)和紫單胞菌科(Porphyromonadaceae)，它們的相對豐度與患者的認知障礙水平呈正相關(guān)[23]。老年患者的認知能力與腸桿菌科和紫單胞菌科的相對豐度呈負相關(guān)，與乳酸桿菌的相對豐度呈正相關(guān)，而與是否存在肝硬化無關(guān)[23]。癡呆患者糞便菌群中厚壁菌門和雙歧桿菌的表達降低，而擬桿菌門的表達更高[24]。淀粉樣蛋白陽性患者的直腸真細菌含量較低，而埃希氏菌/志賀氏菌的豐度較高，并且這些腸道菌群差異與全身炎性反應相關(guān)[25]。因此，腸道菌群與認知衰弱之間存在一定聯(lián)系，但研究結(jié)果存在不一致現(xiàn)象，且多為腸道菌群和認知障礙之間的關(guān)系研究，與認知衰弱之間的關(guān)系及相關(guān)機制還需進一步研究。

4 總結(jié)與展望

腸道菌群與衰弱存在密切的關(guān)系，腸道菌群可通過肌少癥、軀體活動下降、步速下降、疲勞、以及認知等途徑參與衰弱的發(fā)生發(fā)展。但是腸道菌群復雜多樣，目前對于腸道菌群與衰弱之間關(guān)系的相互作用及相關(guān)機制的研究仍處于初步認識階段。可以肯定的是，腸道菌群與衰弱相互作用的研究是非常具有前景的，隨著腸道菌群基因組以及相關(guān)生物學研究的不斷進展和新的研究技術(shù)的應用，腸道菌群對衰弱的發(fā)生發(fā)展的機制機理也將會日漸清晰。調(diào)節(jié)腸道菌群可直接減輕衰弱病理改變、緩解老年人衰弱的臨床癥狀，對衰弱發(fā)揮積極防治作用，可能成為預防和治療衰弱的有效措施之一。