趙立超，張 茵，宋 雷，許連軍，宋 瑩，許晶晶，趙雪燕，高立建，譚曉燕，高 展，陳 玨，袁晉青

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、國(guó)家心血管病中心、阜外醫(yī)院冠心病中心，北京 100037)

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病。DVT的主要不良后果是肺栓塞和血栓后綜合征，可顯著影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病重要的治療方法，盡管尚缺乏PCI術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的準(zhǔn)確發(fā)生率，但臨床并非十分罕見。對(duì)于這類患者，抗栓治療需兼顧抗凝與抗血小板，目前“指南”或“共識(shí)”尚無(wú)推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文回顧性分析2018年5—9月收治的5例PCI術(shù)后并發(fā)DVT患者臨床資料，探討冠心病介入術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2018年5—9月因冠心病擇期行介入治療，術(shù)中出現(xiàn)介入并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的5例患者為研究對(duì)象，其中男3例，女2例，年齡31～69歲，平均55歲。4例因不穩(wěn)定型心絞痛入院，1例診斷無(wú)癥狀心肌缺血。冠狀動(dòng)脈造影3例為閉塞病變，2例為雙支病變。靶病變3例為前降支，2例為右冠狀動(dòng)脈。術(shù)中置入2～3枚支架。術(shù)中并發(fā)癥各不相同，包括左主干痙攣、支架內(nèi)血栓、無(wú)復(fù)流、高度房室傳導(dǎo)阻滯及股動(dòng)脈血腫。

1.2 臨床表現(xiàn)

5例患者均因介入并發(fā)癥，而進(jìn)行相關(guān)部位壓迫或制動(dòng)。3例下肢靜脈血栓患者，其中2例因股動(dòng)脈穿刺處血腫延長(zhǎng)壓迫及制動(dòng)至術(shù)后48～72 h；1例經(jīng)右股靜脈植入臨時(shí)起搏器，5 d后拔出起搏器，期間穿刺側(cè)下肢制動(dòng)。2例頸靜脈血栓患者曾有主動(dòng)脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)支持3 d，且經(jīng)頸靜脈穿刺置管。5例患者均無(wú)腫脹、疼痛等相關(guān)臨床表現(xiàn)，均因發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高，進(jìn)而行外周血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓。5例冠心病介入術(shù)中并發(fā)癥患者臨床特征見表1。

表1 5例冠心病介入術(shù)中并發(fā)癥患者臨床特征

1.3 深靜脈血栓的篩查與診斷

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

3例患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥，2例股動(dòng)脈血腫，1例消化道出血，血紅蛋白較術(shù)前下降 52～68 g·L-1，其中2例輸血治療。病例3心源性休克后出現(xiàn)酸中毒、DIC、血小板減少、腎功能不全。發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高時(shí)間為術(shù)后2～5 d。D-二聚體最高為1.5～6.5 μg·mL-1。病例4術(shù)中無(wú)再流，出現(xiàn)高度房室阻滯，植入臨時(shí)起搏器，術(shù)后D-二聚體持續(xù)升高，在2.0～2.5 μg·mL-1，拔出臨時(shí)起搏器后仍無(wú)明顯下降，進(jìn)而考慮DVT。因血栓位置較近端，為除外肺栓塞，完善動(dòng)脈血?dú)夥治觯鶡o(wú)低氧血癥。

1.3.2 外周血管超聲

3例為股總靜脈血栓，伴有肌間靜脈血栓或股淺、腘靜脈血栓；2例為頸總靜脈血栓。超聲可見靜脈內(nèi)低回聲或中等回聲團(tuán)塊附著，3例伴有管腔閉塞或管腔內(nèi)線樣血流。

1.4 治療方法

1.4.1 一般治療

限制活動(dòng)，保持大便通暢，防止血栓脫落。5例患者發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓時(shí)，心臟情況均已穩(wěn)定，有出血并發(fā)癥的3例患者，出血后暫?？诜⑺酒チ只螂p聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)1～3 d，發(fā)現(xiàn)血栓時(shí)血紅蛋白及血小板已接近正常，均已恢復(fù)雙聯(lián)抗血小板治療。

1.4.2 抗凝治療

4例患者起始采用低分子肝素(依諾肝素)抗凝，60～80 U·kg-1，臍周皮下注射，每12 h 1次，監(jiān)測(cè)D-二聚體3～5 d，D-二聚體均下降不理想。開始普通肝素靜脈泵入，泵入前測(cè)定活化的部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)基礎(chǔ)值，每4～6 h監(jiān)測(cè)APTT，維持APTT為基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍，肝素用量為10～15 U·kg-1·h-1,靜脈泵入，穩(wěn)定后每日2次測(cè)APTT。其中2例患者因術(shù)后大出血(病例1股動(dòng)脈血腫、病例3消化道出血)輸血治療，考慮出血風(fēng)險(xiǎn)高，起始維持APTT在基礎(chǔ)值的1.5～2.0倍，D-二聚體下降緩慢，上調(diào)APTT為基礎(chǔ)值的2.0～2.5倍后，D-二聚體明顯下降。肝素泵入7～14 d，監(jiān)測(cè)血小板均未發(fā)現(xiàn)明顯下降。D-二聚體小于1 μg·mL-1，復(fù)查血管超聲，血栓明顯縮小，停用肝素。開始口服華法林，聯(lián)合低分子肝素橋接，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(interna-tional normalized ratio，INR)1.5以上停用低分子肝素。1例患者起始即采用普通肝素靜脈泵入抗凝，治療方案同上。D-二聚體隨抗凝時(shí)間下降情況見圖1。

抗凝時(shí)間/d圖1 D-二聚體隨抗凝時(shí)間下降情況

出院口服三聯(lián)抗栓3個(gè)月，維生素K拮抗劑(Vitamin K Antagonist，VKA)+阿司匹林100 mg(1次·d-1)+氯吡格雷75 mg(1次·d-1)，INR 2.0～2.5。1例消化道大出血患者考慮出血高風(fēng)險(xiǎn)，三聯(lián)抗栓1個(gè)月后改為雙聯(lián)(氯吡格雷+華法林)抗栓至3個(gè)月。

2 結(jié)果

1例患者出院前復(fù)查外周血管超聲，深靜脈血栓已消失。其余患者出院前超聲提示血栓明顯縮小，術(shù)后3～4個(gè)月隨訪，超聲未見深靜脈血栓。三聯(lián)及雙聯(lián)抗栓期間均無(wú)出血事件，無(wú)血栓脫落所致肺栓塞發(fā)生。5例患者并發(fā)深靜脈血栓及治療情況見表2。

表2 5例患者并發(fā)深靜脈血栓及治療情況

3 討論

3.1 形成原因和高危因素

DVT的主要原因是內(nèi)皮損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大因素。原發(fā)性因素包括先天性抗凝血酶、蛋白C/S、Ⅻ因子、纖溶酶原等缺乏，抗心磷脂抗體陽(yáng)性等導(dǎo)致的易栓癥。繼發(fā)性因素包括長(zhǎng)期臥床、中心靜脈留置導(dǎo)管、手術(shù)與制動(dòng)、心肺功能衰竭、重癥感染、腎病綜合征及血液系統(tǒng)疾病所致血液高凝狀態(tài)等[2]。本文5例患者均無(wú)先天性或系統(tǒng)性疾病所致易栓癥病史。所有患者共同的危險(xiǎn)因素為手術(shù)與制動(dòng)，2例患者因股動(dòng)脈血腫局部壓迫造成血流緩慢，其余3例患者因植入臨時(shí)起搏器或深靜脈置管，有靜脈壁損傷因素，同時(shí)因起搏器或IABP同樣需要制動(dòng)。

3.2 篩查與診斷

DVT較隱匿，大多數(shù)患者早期無(wú)臨床癥狀，易出現(xiàn)漏診。如患者有明確血栓發(fā)生的誘因，聯(lián)合D-二聚體、外周血管超聲等，可有效提升診斷率。D-二聚體是纖維蛋白復(fù)合物溶解時(shí)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，其敏感性較高，但特異性差[3]。本文5例患者均出現(xiàn)介入并發(fā)癥，如動(dòng)脈穿刺處血腫、支架內(nèi)血栓、消化道出血，此類出血及血栓發(fā)生時(shí)，D-二聚體也會(huì)升高。其中1例患者出現(xiàn)心源性休克、DIC的危重癥，此時(shí)D-二聚體升高也易被忽視。如果其他導(dǎo)致D-二聚體升高的臨床情況穩(wěn)定后，連續(xù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)再次出現(xiàn)D-二聚體升高，應(yīng)引起重視。彩色多普勒超聲是DVT診斷的首選方法，敏感性及準(zhǔn)確性均較高，對(duì)股、腘靜脈血栓診斷的準(zhǔn)確率在90%以上，適用于篩查和監(jiān)測(cè)[1]。

3.3 治療

抗凝是DVT的基本治療，可抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和血管再通，對(duì)于預(yù)防肺栓塞和降低病死率極為重要。目前國(guó)內(nèi)外指南均推薦針對(duì)手術(shù)及一過性因素造成的DVT應(yīng)給予抗凝治療3個(gè)月[1,4-5]。

初始抗凝治療常用胃腸外抗凝藥物。普通肝素半衰期短，一般靜脈持續(xù)給藥，劑量個(gè)體差異較大，使用時(shí)必須監(jiān)測(cè)凝血功能，用魚精蛋白可快速逆轉(zhuǎn)其作用。使用低分子肝素多數(shù)患者無(wú)需監(jiān)測(cè)，臨床應(yīng)用根據(jù)體重給藥，經(jīng)腎代謝，腎功能不全者慎用。對(duì)于肌酐清除率小于30 mL·min-1，嚴(yán)重肥胖等患者推薦使用普通肝素[3]。一項(xiàng)Mata分析[6]結(jié)果顯示，與LMWH-VKA組合相比，使用UFH-VKA組合的治療策略與復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR 1.42；95%CI1.15～1.79)。本文5例患者，4例起始采用依諾肝素，D-二聚體下降不理想，換用普通肝素后維持APTT在基礎(chǔ)值的2倍左右，D-二聚體明顯下降。其中3例患者術(shù)后有出血事件發(fā)生，應(yīng)用普通肝素期間未再出現(xiàn)出血，且隨訪中無(wú)血栓栓塞復(fù)發(fā)。對(duì)于PCI術(shù)后并發(fā)DVT的患者，起始抗凝應(yīng)用普通肝素療效可能優(yōu)于低分子肝素，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究探討。普通肝素半衰期短，靜脈泵入劑量可隨時(shí)根據(jù)臨床情況(出血、血栓情況)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(APTT、D-二聚體等)調(diào)整，對(duì)于此類需兼顧抗凝效果及出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，安全性更佳。

胃腸外的初始抗凝啟動(dòng)后，應(yīng)根據(jù)臨床情況及時(shí)轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥。直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants，DOACs)包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班，其治療DVT的有效性及安全性已被充分證實(shí)。與華法林相比，具有起效快、血藥濃度穩(wěn)定、無(wú)需監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，已獲歐美“指南”[4-5]推薦。近年來(lái)相繼發(fā)表PIONEER AF-PCI、RE-DUAL等研究[7-10]顯示，在PCI術(shù)后合并房顫患者中，DOAC+P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗栓方案在降低臨床出血方面優(yōu)于或不劣于三聯(lián)方案，且有效性相當(dāng)。這些研究結(jié)果對(duì)于PCI術(shù)后并發(fā)DVT患者的治療提供了思路，但仍需在該領(lǐng)域積累更多的研究和證據(jù)。

對(duì)于急性冠脈綜合征或PCI術(shù)后患者，合并DVT，臨床上最常使用的治療方案是三聯(lián)抗栓治療(triple antithrombotic therapy,TAT)，具體包括：阿司匹林(100 mg·d-1)和氯吡格雷(75 mg·d-1)雙聯(lián)抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)，以及口服抗凝藥VKA(INR 2.0～2.5)或DOAC。鑒于此類患者較為少見，治療方案缺乏證據(jù)支持，故“指南”中對(duì)此問題無(wú)確切推薦。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)性綜述[11]指出，對(duì)急性冠脈綜合征患者，利伐沙班或阿哌沙班加DAPT有助于減少缺血事件，但明顯增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)指出如果選擇華法林，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR并縮短用藥時(shí)間。

關(guān)于三聯(lián)抗栓時(shí)長(zhǎng)，2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)雙聯(lián)抗血小板指南[12]中提出，對(duì)于PCI術(shù)后，有口服抗凝藥適應(yīng)證的患者，高缺血風(fēng)險(xiǎn)者在權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)考慮超過1個(gè)月至6個(gè)月的三聯(lián)抗栓治療(Ⅱa，B)。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)大于缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者，三聯(lián)抗栓1個(gè)月后應(yīng)考慮應(yīng)用氯吡格雷+口服抗凝藥的雙聯(lián)抗栓代替TAT(Ⅱa，A)。

本文5例患者均為多支或復(fù)雜病變，置入多個(gè)支架，部分患者術(shù)中出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、無(wú)復(fù)流，為缺血事件的高危人群。同時(shí)半數(shù)以上患者在發(fā)現(xiàn)DVT前出現(xiàn)了出血事件，抗栓治療須考慮再次出血風(fēng)險(xiǎn)。4例患者采用VKA+DAPT三聯(lián)抗栓3個(gè)月，1例高出血風(fēng)險(xiǎn)患者三聯(lián)抗栓1個(gè)月、VKA+氯吡格雷2個(gè)月，均未出現(xiàn)缺血、血栓再發(fā)或出血事件。治療方案與“指南”中推薦一致，有效性及安全性良好。

綜上所述，介入術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素為局部壓迫及制動(dòng)造成的靜脈血流緩慢，盡可能縮短制動(dòng)及穿刺部位壓迫時(shí)間，對(duì)于預(yù)防DVT發(fā)生十分重要。對(duì)于有高危因素的患者，密切觀察患者臨床表現(xiàn)，監(jiān)測(cè)D-二聚體，有助于早期發(fā)現(xiàn)DVT。此類患者抗栓治療方案尚無(wú)“指南”推薦的方案，筆者的治療經(jīng)驗(yàn)如下：1)起始抗凝應(yīng)用普通肝素，根據(jù)APTT調(diào)整劑量，其消退血栓的療效優(yōu)于低分子肝素；療程5～14 d；2)根據(jù)D-二聚體水平評(píng)估治療效果，當(dāng)D-二聚體小于1 μg·mL-1，停用胃腸外抗凝，轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥；3)開始口服華法林時(shí)，聯(lián)合低分子肝素橋接，INR 1.5以上停用低分子肝素；4)三聯(lián)抗栓治療應(yīng)評(píng)估缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦VKA+DAPT三聯(lián)抗栓3個(gè)月，高出血風(fēng)險(xiǎn)患者三聯(lián)抗栓治療可縮短至1個(gè)月，繼而VKA+氯吡格雷2個(gè)月。本文所納入的病例較少，缺乏對(duì)比，因此所總結(jié)的治療經(jīng)驗(yàn)?zāi)芊裢茝V仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。