宋福林，胡 歡，付 陽，李 萍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南昌 330006)

近年來，我國癌癥患病人數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。根據(jù)國家癌癥中心2019全國癌癥報告[1]顯示，我國惡性腫瘤死亡人數(shù)占居民總死亡人數(shù)的23.91%，且近十幾年來惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈持續(xù)上升態(tài)勢，發(fā)病率每年約增長3.9%，死亡率每年約增長2.5%。癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，而且癌癥治療費(fèi)用昂貴，給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，每年因治療惡性腫瘤花費(fèi)的費(fèi)用超過2200億[2]。

現(xiàn)有的癌癥治療手段有限，且不良反應(yīng)大。因此，尋找新的有效的癌癥治療策略是目前該領(lǐng)域研究的熱點之一。白介素-35(IL-35)主要是由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg分泌的一種細(xì)胞因子，其不僅能作為免疫抑制因子參與免疫調(diào)節(jié)，還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生一種新型Foxp3Treg-iTR35細(xì)胞[3]。而iTR35細(xì)胞高水平表達(dá)EBI3和IL-12/p35 mRNA，形成和分泌成熟IL-35而發(fā)揮免疫抑制作用。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，iTR35細(xì)胞分泌的IL-35能抑制腫瘤細(xì)胞生長而發(fā)揮抑制癌癥作用。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞也能合成并分泌IL-35，且TNF-α和IFN-γ能增強(qiáng)癌細(xì)胞表達(dá)IL-35，而這些癌細(xì)胞合成分泌的IL-35能抑制癌細(xì)胞本身的生長，其可能的機(jī)制是通過抑制細(xì)胞周期G1期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。同時，該研究[5]還發(fā)現(xiàn)，這些癌細(xì)胞的Fas蛋白的表達(dá)水平升高而BCL-2蛋白表達(dá)水平降低。這些結(jié)果證明，IL-35能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡。然而，有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，血漿及腫瘤微環(huán)境中IL-35水平增高會使多種惡性腫瘤預(yù)后不良，如胰腺導(dǎo)管腺癌[6]和急髓白血病[7]。在惡性腫瘤組織中，IL-35除了由某些癌細(xì)胞和iTR35產(chǎn)生外，腫瘤浸潤的樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)也被證實能表達(dá)IL-35[8]。此外，有研究[9]證明IL-35能抑制癌組織中淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，增加骨髓細(xì)胞的積累，促進(jìn)血管生成，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。目前IL-35抑制淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性的具體機(jī)制仍不清楚，可能與癌細(xì)胞產(chǎn)生的IL-35通過多種免疫反應(yīng)途徑導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭有關(guān)。本文綜述了IL-35的基本概況、IL-35與癌癥的關(guān)系及其在各種癌癥治療研究中的最新進(jìn)展，旨在為癌癥的診斷和治療找到新的方向和靶點。

1 IL-35的基本概況

白細(xì)胞介素(ILs)是一大類細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)各種炎癥及免疫反應(yīng)。其中IL-12細(xì)胞因子家族包含4位成員，即IL-12、IL-23、IL-27和IL-35[10-11]。IL-35是2007年發(fā)現(xiàn)的一個細(xì)胞因子[12]，由兩個亞基組成，分別為EBI3和p35，且這兩個亞基分別是IL-27和IL-12的組成成分。每個亞基在與其同源受體結(jié)合后，發(fā)揮不同的功能[13]。IL-35的表達(dá)和功能發(fā)揮主要在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)中被觀察到，但基因表達(dá)分析顯示IL-35在組織中廣泛分布[14]。已有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤的DC細(xì)胞和癌細(xì)胞能表達(dá)EBI3和p35。IL-35在腫瘤微環(huán)境中可能通過引起腫瘤特異性細(xì)胞反應(yīng)來影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。例如，IL-35能通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞和影響細(xì)胞/體液免疫等多種途徑影響免疫系統(tǒng)[17]。因此，IL-35分泌失調(diào)與許多疾病相關(guān)，如腫瘤[18]、自身免疫性疾病[19]、過敏性疾病[20]等。

2 IL-35在各種癌癥中的作用

最近發(fā)現(xiàn)，IL-35有助于結(jié)直腸癌的防治。JIANG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，結(jié)直腸癌患者IL-35的表達(dá)水平較低，且IL-35的低水平表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者虛弱程度密切相關(guān)，提示IL-35可以作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的一個預(yù)后因素。同時體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-35能抑制細(xì)胞遷移、生長、增殖和癌癥干細(xì)胞的發(fā)育。這些研究表明，IL-35能抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展，其主要機(jī)制是通過抑制β-catenin蛋白的表達(dá)而達(dá)到抑癌作用。

在肺癌中，患者IL-35的水平與癌癥的進(jìn)展呈正相關(guān)。NISHINO等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血漿中IL-35的水平明顯高于健康對照組，且血漿中IL-35的水平與肺癌的進(jìn)展呈正相關(guān)，推測控制IL-35的水平可能抑制肺癌的發(fā)展。此外，HEIM等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與健康的對照組比較，在非小細(xì)胞肺癌患者的癌腫組織和血漿中IL-35的表達(dá)水平都明顯升高；使用IL-35抑制劑可明顯抑制癌癥的進(jìn)展，其主要機(jī)制是IL-35抑制劑減弱了巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞的功能，同時增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在乳腺癌中，IL-35表達(dá)的增加與患者的不良預(yù)后緊密相關(guān)。ZHAO等[8]研究了60例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者和30名健康女性，發(fā)現(xiàn)癌癥患者中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞IL-35表達(dá)水平明顯高于健康女性，而且不同分期乳腺癌患者中IL-35的表達(dá)水平也存在明顯差異，高表達(dá)IL-35的乳腺癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期顯著低于低表達(dá)或無表達(dá)的乳腺癌患者，此外乳腺癌患者中高血漿IL-35水平與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也顯著相關(guān)。因此，乳腺癌組織腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和血漿IL-35的表達(dá)可能是乳腺浸潤性導(dǎo)管癌發(fā)生和預(yù)后中的重要生物標(biāo)志物。

在胃癌中，癌組織中IL-35的表達(dá)明顯高于健康人群。FAN等[24]研究了IL-35在胃癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EBI3亞基在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯高于正常細(xì)胞，且EBI3的表達(dá)與胃癌細(xì)胞的增殖及分化有關(guān)。與EBI3相似，p35的表達(dá)在胃癌細(xì)胞中同樣增加。這些結(jié)果表明，IL-35在胃癌組織中呈高表達(dá)，且與癌癥的惡性特征有關(guān)。同時實驗發(fā)現(xiàn)，EBI3表達(dá)增加可提高BCL-2的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的進(jìn)展。然而，造成這種差異的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

骨髓衍生抑制細(xì)胞(MDSCs)能通過產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子和其他促血管生成因子促進(jìn)腫瘤血管生成，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)則具有抗腫瘤免疫的作用。在肝癌中，肝癌細(xì)胞大量表達(dá)并分泌IL-35，分泌出的IL-35能誘導(dǎo)MDSCs產(chǎn)生，同時抑制CTL，從而加速肝癌的進(jìn)展。但是，LONG等[25]研究發(fā)現(xiàn)，IL-35在肝癌外周惡性組織中的表達(dá)水平明顯高于中央癌腫組織，而且IL-35在組織學(xué)分型惡性程度最差的肝癌組織中表達(dá)較低。這些觀察結(jié)果表明IL-35的表達(dá)降低與癌癥分期的進(jìn)展有關(guān)。但是，IL-35的高表達(dá)水平亦會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，同時降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性，使細(xì)胞遷移能力降低，進(jìn)而減少肝癌的轉(zhuǎn)移。這些實驗結(jié)果表明，IL-35在肝癌中表達(dá)的作用可能是呈雙向的。

3 總結(jié)與展望

IL-35是一種新發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的細(xì)胞因子，在多種癌細(xì)胞中呈過表達(dá)狀態(tài)，并通過直接作用于癌細(xì)胞或抗腫瘤免疫反應(yīng)而發(fā)揮調(diào)節(jié)癌細(xì)胞惡性行為的作用。IL-35的高表達(dá)可減輕多種疾病如自身免疫性疾病的病情，但其在癌癥中的高表達(dá)在大多數(shù)情況下通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控；而少數(shù)情況下IL-35的高表達(dá)能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的生長。因此，IL-35對癌細(xì)胞的確切作用以及與癌癥各個階段之間的關(guān)系仍然未知。IL-35是否可作為癌癥診斷及預(yù)后的新型生物標(biāo)志物和癌癥治療的新靶點仍需深入探討。