章 菲，王義兵，周 穎，羅燕軍，吳利東

(1.南昌大學(xué) a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院急診科；c.第二附屬醫(yī)院手術(shù)室，南昌330006； 2.南昌縣人民醫(yī)院急診科，南昌330200)

百草枯(Paraquat，PQ)對(duì)人畜毒性極大，致死率極高，據(jù)研究報(bào)道，在我國(guó)PQ中毒死亡絕對(duì)數(shù)位居第一[1]。目前尚無PQ中毒的特效解毒藥，臨床上主要在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的血液凈化治療，快速清除體內(nèi)殘留的PQ，從而減輕PQ對(duì)各組織器官的損傷。血液灌流(hemoperfusion，HP)是臨床上公認(rèn)清除PQ的有效治療措施[2]，但其在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面存在一定的不足，故而有研究者提出將血液透析(hemodialysis，HD)與HP聯(lián)合應(yīng)用于PQ中毒患者的救治中[3]，但其救治PQ中毒患者的療效與單獨(dú)HP相比，目前仍存在巨大爭(zhēng)議。故本文將HP+HD與單獨(dú)HP治療急性PQ中毒的研究進(jìn)行Meta分析。

1 材料及方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、Web of science、CBM、知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，采用主題詞與自由詞或者主題詞與關(guān)鍵詞結(jié)合等策略多途徑檢索，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞主要包括“Paraquat、Hemoperfusion、Hemodialysis、百草枯、血液灌流、血液透析”，檢索時(shí)限為建庫起至2019年11月。

以Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究對(duì)象為急性口服PQ中毒患者；2)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCT)或隊(duì)列研究；3)分為HP+HD組與單獨(dú)HP組；4)包含以下一個(gè)或多個(gè)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、病死率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐及氧分壓值；5)HP+HD組與單獨(dú)HP組年齡、性別、入院一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)數(shù)據(jù)不完整；2)重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入至Endnote X9文獻(xiàn)管理器中，首先剔除重復(fù)的文獻(xiàn)，然后由兩名研究員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再將初篩所獲得的文獻(xiàn)下載全文并仔細(xì)閱讀，按照制定的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇納入文獻(xiàn)。根據(jù)擬定的資料提取表格提取文獻(xiàn)資料。最后兩名研究員將結(jié)果交叉核對(duì)，如果出現(xiàn)結(jié)果不一致的情況，則通過討論解決或者交由第三方研究員協(xié)助判斷。提取資料包括：1)納入研究的基本信息：包括第一作者，發(fā)表年份，研究類型；2)研究對(duì)象的基本特征：包括樣本量；3)干預(yù)措施；4)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

利用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]對(duì)所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括：1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2)分配隱藏；3)盲法；4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；6)其他偏倚。對(duì)每條指標(biāo)采用“是”“否”“不清楚”評(píng)價(jià)。利用紐斯卡爾-渥太華評(píng)價(jià)表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[5]對(duì)隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括：1)暴露隊(duì)列的代表性；2)非暴露隊(duì)列的選擇；3)暴露的確定；4)研究開始時(shí)沒有研究對(duì)象已經(jīng)發(fā)生研究的疾?。?)暴露隊(duì)列和非暴露隊(duì)列的可比性；6)結(jié)果的測(cè)定方法；7)對(duì)于所研究的疾病，隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)；8)隨訪的完整性。以上第5條為兩顆星，其余均為一顆星，評(píng)分最高可達(dá)9顆星，得分大于或等于5顆星，認(rèn)為是高質(zhì)量研究。上述偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均由兩名研究員獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，通過討論解決或者咨詢第三方研究員。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manage 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量使用比值比(odds ration，OR)作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量使用均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，均數(shù)差差別很大使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均取95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)Meta分析中納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，并結(jié)合P值及I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.1，I2<50%時(shí)，則認(rèn)為各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.1，I2≥50%時(shí)，則認(rèn)為各研究之間存在的異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。利用敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)942篇，經(jīng)過EndNote X9文獻(xiàn)管理軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余文獻(xiàn)495篇，通過閱讀文題和摘要，排除未獲取全文、重復(fù)發(fā)表、無結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)后，最終納入22篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。樣本總量1258例，具體的文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入22篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，其中RCT研究11篇；隊(duì)列研究11篇。樣本總量1258例，其中HP+HD組624例，單獨(dú)HP組634例。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

利用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)所納入的11篇RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中2篇文獻(xiàn)運(yùn)用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)數(shù)字表法，其余9篇文獻(xiàn)只提及運(yùn)用隨機(jī)方法，但無具體描述，屬于不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)。11篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法。所有文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，無選擇性發(fā)表，其他偏倚不清楚，屬于不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。利用NOS量表對(duì)納入的11篇隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表3。

表2 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 納入非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

13篇文獻(xiàn)[6,11-19,22,24-25]報(bào)告了總有效率。其中HP+HD組372例，單獨(dú)HP組352例。異質(zhì)性分析結(jié)果為：P=0.19，I2=26%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，OR=3.12，95%CI為[2.24,4.36]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示采用HP+HD治療急性PQ中毒患者相比于單獨(dú)使用HP，治療效果更好，見圖3。

圖3 2組總有效率的森林圖

2.4.2 病死率

總共納入10篇文獻(xiàn)[7-8,10,12-14,20-21,23,27]，其中HP+HD組282例，單獨(dú)HP組270例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.38，I2=7%，說明該10篇文獻(xiàn)關(guān)于病死率的數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.47，95%CI為[0.32,0.69]，P=0.000 1，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與單獨(dú)HP相比，HP+HD治療急性PQ中毒可降低患者病死率，見圖4。

圖4 2組病死率的森林圖

2.4.3 肝功能

共納入10篇文獻(xiàn)[6-9,11,15,17,19,21,26]，其中HP+HD組297例，HP組297例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.000 01，I2=96%，提示存在的異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，Meta分析結(jié)果顯示，SMD=-3.35，95%CI為[-4.52，-2.18]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與單獨(dú)HP相比，HP+HD治療對(duì)急性PQ中毒患者的ALT清除效果更為明顯，即在降低PQ致肝功能損害方面優(yōu)于單獨(dú)使用HP治療，見圖5。

圖5 2組ALT的森林圖

2.4.4 腎功能

總共納入10篇文獻(xiàn)[6-7,9,11,13,15,17,19,21,26]，其中HP+HD組284例，單獨(dú)HP組273例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 01，I2=97%，I2大于50%，各研究間存在的異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：SMD=-3.88，95%CI為[-5.22，-2.53]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示相較于單獨(dú)HP組，HP+HD組對(duì)PQ中毒患者的Cr清除效果更為明顯，即在降低PQ致腎功能損害方面優(yōu)于單獨(dú)HP治療，見圖6。

圖6 2組Cr的森林圖

2.4.5 PaO2水平

總共納入4篇文獻(xiàn)[6,9,13,15]，其中HP+HD組112例，單獨(dú)HP組103例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.006，I2=76%，存在較大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，MD=7.30，95%CI為[0.92，13.68]，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。

圖7 2組PaO2的森林圖

2.5 亞組分析

根據(jù)納入研究類型(RCT、隊(duì)列研究)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示除PaO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，各亞組分析結(jié)果均未發(fā)生方向性變化，見表4。

表4 不同研究類型的亞組分析結(jié)果

2.6 敏感性分析

對(duì)總有效率、病死率、ALT、Cr及PaO2的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)前四者的Meta分析結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。而在PaO2的Meta分析中，分別剔除徐忠等[15]及鄧文啟等[6]的研究后，將剩余2篇文獻(xiàn)[9,13]重新合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，Meta分析結(jié)果提示HP+HD組與單獨(dú)HP組在改善患者氧合水平方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同前結(jié)果不一致，提示Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較低。

2.7 發(fā)表偏倚

有13項(xiàng)研究報(bào)告了總有效率，因此選擇以總有效率的數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，其余各項(xiàng)指標(biāo)均不進(jìn)行偏倚分析。使用Review Manage 5.3軟件中的漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。如圖8所示，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

圖8 2組總有效率的漏斗圖

3 討論

PQ對(duì)人畜均具有劇毒，人致死劑量為20%水溶液5～15 mL[2]，可經(jīng)皮膚接觸、呼吸道吸入、消化道吸收等途徑致人體中毒[28]，其中最主要的中毒途徑是經(jīng)口攝入。由于肺泡細(xì)胞對(duì)PQ具有主動(dòng)攝取及蓄積特性，PQ中毒最主要的受損靶器官是肺臟。不可逆的肺纖維化和多臟器衰竭(muliple organ failure，MOF)所致的呼吸衰竭是PQ中毒患者的最主要死因[29-30]。目前對(duì)PQ中毒尚缺乏特效的解毒措施，故而PQ中毒的病死率一直處于居高不下的水平[31]。

PQ的毒性作用與其在血漿的濃度及攝入劑量多少呈明顯相關(guān)性[32]。PQ對(duì)人體各個(gè)組織臟器的毒性作用呈漸進(jìn)性、持續(xù)性過程，因此如果能在早期快速有效清除PQ可最大限度減輕其對(duì)組織臟器的損傷[33]。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，HP利用活性炭或合成樹脂等材料的物理吸附作用可降低血漿PQ濃度的作用，減少組織臟器對(duì)PQ的攝取，明顯改善患者的預(yù)后。另有研究表明PQ中毒患者體內(nèi)可產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、羥自由基等活性氧類物質(zhì)，而HD利用彌散、對(duì)流的原理可有效清除這些成分，改善患者病情轉(zhuǎn)歸，降低病死率[34]。此外，HD還可以去除體內(nèi)膽紅素、內(nèi)毒素等物質(zhì)，減輕它們對(duì)各個(gè)組織器官的損傷作用，并有效維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。故而越來越多學(xué)者提出將HP聯(lián)合HD，二者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同救治PQ中毒患者。

本次Meta分析結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)HP，HP+HD治療急性PQ中毒患者，可提高總有效率，降低病死率及PQ中毒所致的肝腎功能損害，這可能與HP+HD不僅可有效清除PQ，還可以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及糾正肺水腫，同時(shí)也為需要大量輸液及營(yíng)養(yǎng)支持治療的患者創(chuàng)造條件相關(guān)。由于關(guān)于PaO2納入的研究數(shù)量較少，且存在較大異質(zhì)性，故根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)尚不能確定HP+HD治療PQ患者在改善氧合水平方面的影響，尚需要更多的研究來證明其影響。

本次研究的不足：1)本研究中納入的RCT文獻(xiàn)未采用盲法、分配隱藏，文獻(xiàn)質(zhì)量受到限制，由此可能會(huì)對(duì)結(jié)果帶來一定的影響；2)部分結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較高，考慮可能來源于患者服毒劑量、接觸毒物至入院就診時(shí)間、血液凈化持續(xù)時(shí)間及間隔時(shí)間，血液凈化次數(shù)，各醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)儀器及方法等方面的差異；3)本研究中主要是通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)獲得納入文獻(xiàn)，不排除建庫以前就已存在的一些研究；4)納入的研究均是國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)，缺乏不同國(guó)家的療效評(píng)價(jià)。因此，后期還需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證，為HP+HD治療PQ中毒患者提供科學(xué)、客觀的理論依據(jù)。