魯忠燕，張皓，岳夢(mèng)穎，孫碧霞，駱伊麗

作者單位：1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州730000

據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018 年發(fā)布的全球癌癥發(fā)病率和死亡率估計(jì)值顯示，乳腺癌發(fā)病率高居女性惡性腫瘤首位，也是女性惡性腫瘤死亡的主要原因，且其發(fā)病率、死亡率正在上升[1-2]。在我國(guó)，乳腺癌發(fā)病率為女性惡性腫瘤第一位，死亡率為第五位[3]。乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康，影像學(xué)檢查可幫助臨床早期診斷、指導(dǎo)治療及監(jiān)測(cè)預(yù)后。近年來(lái)，由于磁場(chǎng)強(qiáng)度的增加、多通道相控陣乳腺線圈的應(yīng)用及膽堿復(fù)合物(tCho)的絕對(duì)定量，氫質(zhì)子磁共振波譜成像(proton-magnetic resonance spectroscopic，1H-MRS)在乳腺癌的診療過(guò)程中將發(fā)揮更大作用[4]。

1 MRS成像原理

MRS 基于MRI 和化學(xué)位移原理，是目前唯一能夠無(wú)創(chuàng)檢測(cè)活體組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的功能磁共振成像技術(shù)[5]。在外加磁場(chǎng)激發(fā)下，體素內(nèi)原子核弛豫特征發(fā)生改變(化學(xué)位移)，具體表現(xiàn)為能量和相位的變化，這種變化被感應(yīng)器所接收，信號(hào)經(jīng)變換顯示為波譜圖。同一種原子核在不同化合物中的化學(xué)位移不同，具有不同的共振頻率，其共振峰在波譜圖中的位置不同，可以據(jù)此分辨不同化合物。

MRS非侵入性檢測(cè)代謝物，可對(duì)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行評(píng)估[6]。目前乳腺癌MRS 相關(guān)研究使用的原子大多是1H、31P，但由于31P-MRS 旋磁比是1H-MRI 的40%，敏感度僅為1H-MRI 的6%，要獲得較好的信噪比需要較大的病灶興趣容積，限制了31P-MRS在乳腺癌的應(yīng)用[7]。因此1H-MRS是大多數(shù)乳腺癌研究的首選方法。

2 1H-MRS在乳腺良、惡性病變鑒別診斷中的研究進(jìn)展

2.1 1H-MRS檢測(cè)脂質(zhì)診斷乳腺癌

在沒(méi)有水和脂肪抑制的情況下獲得的波譜圖提供了感興趣區(qū)乳腺組織內(nèi)水和脂肪含量的信息，而抑制后得到的圖譜提供了tCho的信號(hào)。正常乳腺組織的MRS圖譜主要由脂肪引起的共振組成，而乳腺惡性腫瘤組織中脂質(zhì)含量降低，MRS 圖譜由水共振占主導(dǎo)，并且其測(cè)得的水脂比升高[8-9]。在一項(xiàng)對(duì)比研究[10]中顯示，tCho 濃度及水脂比均是診斷乳腺惡性腫瘤的良好指標(biāo)，但是tCho 濃度具有更高的診斷效能。除此之外，脂質(zhì)代謝物濃度在乳腺良惡性病變中存在差異，脂質(zhì)代謝物定量評(píng)估可能為乳腺癌的診斷提供新的非侵入性方法[11]。與良性病變和正常乳腺組織相比，惡性腫瘤的脂肪分?jǐn)?shù)顯著降低，良性病變與正常乳腺組織之間的脂肪分?jǐn)?shù)無(wú)明顯差異[12]。

2.2 1H-MRS檢測(cè)tCho診斷乳腺癌

乳腺1H-MRI 主要檢測(cè)感興趣區(qū)組織tCho 的含量，膽堿是細(xì)胞膜磷脂代謝的成分之一，主要功能是參與細(xì)胞膜的運(yùn)輸及擴(kuò)散，tCho含量高低反映了乳腺上皮細(xì)胞的代謝水平，含量升高表明細(xì)胞膜合成增加或細(xì)胞增殖加快。乳腺癌細(xì)胞增殖旺盛，tCho 含量升高。乳腺癌tCho 峰位于3.14～3.34 ppm處，是一個(gè)含有多種膽堿化合物(如游離膽堿、磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿)的廣泛復(fù)合峰[13]，Stanwell 等[14]優(yōu)化光譜采集后，將其定于3.22 ppm 處，并認(rèn)為其信號(hào)來(lái)自于磷酸膽堿。在Bilal Ahmadani 等[15]的研究中，通過(guò)定性分析tCho 峰，對(duì)可疑乳腺病變中乳腺癌的診斷敏感度和特異度分別為90.62%和94.44%。盡管在上述研究中，定性分析tCho 峰診斷乳腺癌得到了較理想的診斷效能，然而1H-MRS 檢測(cè)到tCho 峰并不是乳腺癌的特異性標(biāo)志物，而可能是高代謝活性的指標(biāo)，有研究表明[16]，在哺乳期婦女及某些良性腫瘤中也可能檢測(cè)到tCho峰，因此tCho峰定性分析診斷乳腺癌特異性有限。

定性研究的局限性促使研究者進(jìn)行定量研究。目前關(guān)于乳腺病變的tCho 峰定量研究分為半定量研究和絕對(duì)定量研究，半定量研究止于評(píng)估目標(biāo)代謝物信號(hào)幅度，而絕對(duì)定量研究則根據(jù)所選參照物將目標(biāo)代謝物信號(hào)幅度換算成具體含量。Sodano等[17]通過(guò)tCho定量評(píng)估，用于診斷乳腺癌的tCho閾值為0.8 mmol/L，敏感度＞95%。此外，有研究表明使用tCho 信噪比有助于區(qū)分乳腺良惡性病變，并且將tCho 信噪比≥2作為惡性腫瘤的診斷臨界值，可以提高診斷準(zhǔn)確性[18]。

2.3 1H-MRS聯(lián)合其他序列診斷乳腺癌

除單獨(dú)研究1H-MRS 對(duì)乳腺癌的診斷效能之外，目前更多研究探尋1H-MRS聯(lián)合其他磁共振成像序列進(jìn)行多參數(shù)成像對(duì)乳腺癌的診斷。1H-MRS 聯(lián)合動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)診斷乳腺癌的敏感度和特異度均大于二者單獨(dú)診斷乳腺癌時(shí)的敏感度和特異度。此外，1H-MRS顯示出對(duì)DCE-MRI陰性乳腺癌的補(bǔ)充診斷能力，多項(xiàng)研究表明，在DCE-MRI陰性時(shí)，添加DWI和1H-MRS在確定乳腺癌的最終診斷中起著重要作用[13,19-20]。然而在另一項(xiàng)早期的研究中卻得出了相反的結(jié)論，Aribal 等[21]提出結(jié)合DCE-MRI，DWI和1H MRS進(jìn)行多參數(shù)成像不能改善，甚至可能降低乳腺M(fèi)RI 的診斷準(zhǔn)確性，也指出可以通過(guò)權(quán)衡降低敏感度來(lái)提高特異度，但還沒(méi)有為這些技術(shù)的結(jié)合使用設(shè)置一個(gè)方便的算法。

3 1H-MRS對(duì)乳腺癌分期和預(yù)后評(píng)估的研究進(jìn)展

3.1 腫瘤侵襲性評(píng)估

1H-MRS 可以提供乳腺癌生物學(xué)信息并預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性。Galati 等[22]的研究結(jié)果顯示，tCho 峰的存在與較高的腫瘤分級(jí)，較大的Ki-67 值和較大的病變大小之間的關(guān)聯(lián)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不過(guò)他們也指出此結(jié)論需要在標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模研究中得到驗(yàn)證。除了tCho 之外，研究者也探尋了其他MRS 可檢測(cè)到的標(biāo)志物與乳腺癌生物學(xué)信息之間的關(guān)聯(lián)。與雌激素受體陽(yáng)性或(和)孕激素受體陽(yáng)性患者相比，雌激素受體陰性或(和)孕激素受體陰性狀態(tài)患者的脂肪分?jǐn)?shù)較高，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 陽(yáng)性腫瘤的脂肪分?jǐn)?shù)顯著高于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 陰性腫瘤[12]。乳腺惡性腫瘤組織中升高的甘氨酸、乳酸水平均與較差的預(yù)后相關(guān)，且高濃度的甘氨酸水平可能在人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 過(guò)表達(dá)的腫瘤中更為常見(jiàn)，Ⅲ級(jí)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌腫瘤組織中的乳酸濃度顯著高于Ⅱ級(jí)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌[23-24]。

3.2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)評(píng)估

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的評(píng)價(jià)對(duì)于乳腺癌的分期和治療意義重大，不僅可以降低淋巴結(jié)清掃術(shù)后的并發(fā)癥，并且有助于選擇最優(yōu)治療方案，非侵入性評(píng)價(jià)可以減少不必要的穿刺活檢。研究表明[25-26]，在乳腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿等代謝物水平顯著增高，且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較正常淋巴結(jié)含有更少的不飽和脂肪酸，顯示了1H-MRS 在檢測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面的潛力。同時(shí)tCho 水平與乳腺癌的淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，在tCho＜2.4 mmol/L時(shí)，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[17]。

4 1H-MRS對(duì)乳腺癌新輔助化療早期療效評(píng)估的研究進(jìn)展

4.1 傳統(tǒng)MRI序列評(píng)估乳腺癌新輔助化療早期療效的局限性

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以降低癌癥的發(fā)展階段，提高保乳手術(shù)的成功率，NAC 后病理完全緩解(pathological complete remission，PCR)的病人有更好的無(wú)病生存率[27]。監(jiān)測(cè)乳腺癌患者對(duì)特定NAC 方案的早期治療反應(yīng)有助于避免無(wú)效化療相關(guān)副作用并提高NAC 的成本效益。DCE-MRI 可評(píng)估腫瘤的大小和體積，這是用于評(píng)估NAC 后腫瘤反應(yīng)的最常見(jiàn)指標(biāo)。但是，僅使用DCE-MRI 評(píng)估治療反應(yīng)存在局限性。DCE-MRI可能會(huì)由于腫瘤周圍壞死、多處分散的病灶或腫瘤炎性反應(yīng)等原因?qū)е赂吖懒四[瘤大小，也可能由于某些化療藥物的抗血管作用、殘留病灶很小的局部體積效應(yīng)等原因?qū)е碌凸懒四[瘤的大小[28]，并且有研究表明，在NAC 后的首次隨訪中無(wú)法確定腫瘤大小的顯著變化。DCE-MRI 的局限性促使研究人員探索其他MRI技術(shù)，如1H-MRS和DWI，以提高乳腺癌NAC反應(yīng)監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性。

4.2 1H-MRS評(píng)估乳腺癌新輔助化療早期療效的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

1H-MRS將比DCE-MRI及DWI更早檢測(cè)到NAC后腫瘤的早期反應(yīng)，在六個(gè)治療周期的NAC 中，第二個(gè)周期治療結(jié)束后，1H-MRS 即可檢測(cè)到腫瘤早期反應(yīng)，并顯示出對(duì)腫瘤最終反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力[29]。當(dāng)有效的NAC 后腫瘤細(xì)胞遭到破壞，細(xì)胞增殖減少，代謝下降，tCho 水平降低，NAC 后有效組大部分表現(xiàn)為tCho 峰消失，部分表現(xiàn)為tCho 峰下降[30]。Bayoumi 等[27]測(cè)量NAC 前后膽堿信噪比，結(jié)果顯示，NAC 后膽堿信噪比降低，PCR 與非PCR 之間膽堿信噪比下降截止點(diǎn)為1.95，同時(shí)聯(lián)合1H-MRS 和DCE-MRI 進(jìn)行綜合評(píng)估預(yù)測(cè)NAC 后PCR 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高達(dá)95.1%，遠(yuǎn)高于DCE-MRI 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。也有研究表明，結(jié)合臨床病理標(biāo)準(zhǔn)的tCho 基線測(cè)量可以預(yù)測(cè)曲線下面積較高的非PCR，且tCho 定量預(yù)測(cè)PCR 對(duì)三陰性乳腺癌更為敏感[31]。在一項(xiàng)對(duì)比研究中顯示，1H-MRS 對(duì)乳腺癌患者PCR 的早期預(yù)測(cè)表現(xiàn)出與脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像相當(dāng)?shù)男阅躘32]。

在最近的研究中，Tong 等[33]運(yùn)用MRS 對(duì)乳腺癌患者化療相關(guān)的認(rèn)知障礙進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)部分核團(tuán)的某些代謝物濃度與認(rèn)知障礙相關(guān)的部分臨床評(píng)分量表具有相關(guān)性，如雙側(cè)后扣帶回中N-乙酰天冬氨酸含量與聽(tīng)覺(jué)-語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試評(píng)分變化呈正相關(guān)，同時(shí)聯(lián)合能反映腦白質(zhì)完整性的擴(kuò)散張量成像，有望能早期準(zhǔn)確評(píng)估化療相關(guān)的認(rèn)知障礙，從而可以更全面地對(duì)一個(gè)化療方案做出評(píng)價(jià)。

5 不足與展望

(1)帶電離子對(duì)比劑對(duì)1H-MRS 敏感度有不利影響，注射對(duì)比劑后得到的乳腺病變MRS 波譜圖中的膽堿峰值會(huì)下降，從而影響乳腺癌診斷及NAC 后早期治療反應(yīng)的評(píng)估等。Kawai等[34]建議在注射對(duì)比劑之前進(jìn)行圖像采集，并嘗試通過(guò)非對(duì)比增強(qiáng)圖像(DWI 與脂肪抑制T2 加權(quán)序列結(jié)合)對(duì)病灶進(jìn)行定位，但是35%患者的感興趣區(qū)放置在了靶病灶之外。由于定位需求，目前大多數(shù)1H-MRS 研究是在對(duì)比劑注射后進(jìn)行的，這意味著其敏感度可能欠佳。除此之外，影響1H-MRS 敏感度的因素還包括磁場(chǎng)強(qiáng)度及均勻性、設(shè)備壓水、壓脂性能等。(2)1H-MRS 空間分辨力低，小病灶內(nèi)的tCho 很難被檢測(cè)到，大多數(shù)乳腺癌1H-MRS 研究不包括小于10 mm 的病變，因此限制了1H-MRS 在表征小病變和早期乳腺癌診斷中的適用性[13]。(3)大規(guī)模定量測(cè)定tCho較困難，目前許多研究結(jié)論要在標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模研究中得到驗(yàn)證存在困難，在短時(shí)間內(nèi)，很難得到統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在Bolan 等[35]進(jìn)行的臨床多中心研究中就提到由于在多中心臨床實(shí)驗(yàn)中獲取定量乳腺M(fèi)RS 的技術(shù)挑戰(zhàn)，只有28%的合格病例可用于主要分析，從而導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效大大降低，使得他們的研究不足以準(zhǔn)確評(píng)估早期MRS 測(cè)量預(yù)測(cè)NAC反應(yīng)的能力。

盡管乳腺1H-MRS 研究尚有許多不足與困難，但從目前的研究看來(lái)，1H-MRS展示了降低多參數(shù)MRI圖上可疑病變等級(jí)和對(duì)乳腺癌患者分期以改善患者管理的能力，具有對(duì)DCE-MRI陰性乳腺癌的補(bǔ)充診斷能力和評(píng)估乳腺癌NAC 后早期療效的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。將來(lái)如果能解決相關(guān)的技術(shù)難題，將使1H-MRS 應(yīng)用前景更加廣闊。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。