張可可，許永生，高雅，康宇晨，雷軍強(qiáng)*

作者單位：1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州730000；3.甘肅省智能影像醫(yī)學(xué)工程研究中心，蘭州730000；4.精準(zhǔn)影像協(xié)同創(chuàng)新甘肅省國際科技合作基地，蘭州730000

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是全世界常見的惡性腫瘤之一，在中國的發(fā)病率位列所有癌癥的第五位(在男性中排第五位，在女性中排第四位)，且發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]。因此，結(jié)直腸癌的診斷、治療及預(yù)后的研究在我國具有重要意義。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法能反映CRC 的部位、大小、形態(tài)、周圍侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，但對(duì)CRC 的早期診斷、預(yù)后判斷及放化療效果的預(yù)測(cè)意義有限。目前，如何對(duì)CRC 患者進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，療效預(yù)測(cè)，制定精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案是當(dāng)前CRC 的研究熱點(diǎn)。隨著計(jì)算機(jī)水平的不斷發(fā)展，影像學(xué)的醫(yī)生和學(xué)者們也在尋找新的方法來分析診斷圖像，因此，影像組學(xué)的發(fā)展成為醫(yī)學(xué)影像學(xué)的新領(lǐng)域。

影像組學(xué)(radiomics)的概念最早是由荷蘭學(xué)者Lambin教授于2012 年提出[2]，是一種通過提取醫(yī)學(xué)圖像中的細(xì)微定量特征，并分析特征與臨床及基因數(shù)據(jù)之間的關(guān)系來建立預(yù)測(cè)模型的新興技術(shù)。利用這種技術(shù)，不僅可以自動(dòng)進(jìn)行腫瘤分期，還可以對(duì)患者的生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)。近年來，影像組學(xué)在結(jié)直腸癌的診療過程的各個(gè)階段均涌現(xiàn)出階段性的研究成果[3-5]，因此，筆者將這些研究成果進(jìn)行總結(jié)并探討其應(yīng)用價(jià)值。

1 影像組學(xué)

影像組學(xué)定義為從傳統(tǒng)的影像學(xué)圖像中提取和分析許多與若干臨床終點(diǎn)相關(guān)的定量影像特征，進(jìn)行特征分析和模型建立，對(duì)病理、基因突變狀態(tài)、治療反應(yīng)和臨床結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)并驗(yàn)證[6]。影像組學(xué)工作流程包括以下步驟：(1)圖像采集；(2)創(chuàng)建具有臨床和影像資料的數(shù)據(jù)集；(3)將DICOM 圖像從圖像儲(chǔ)存和傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)導(dǎo)出到將用于進(jìn)行圖像分析的計(jì)算機(jī)軟件；(4)在圖像中進(jìn)行感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)或感興趣體積(volume of interest，VOI)的分割，分割對(duì)像是圖像的某一層面或特定區(qū)域的體積；(5)特征提?。?6)選擇最相關(guān)的特征，以構(gòu)建適當(dāng)?shù)哪Ｐ蛠眍A(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)；(7)利用內(nèi)部和(或)外部數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證[6]。

2 基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)

基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法不同于傳統(tǒng)的影像組學(xué)，構(gòu)建的模型可以自動(dòng)學(xué)習(xí)提取和選擇圖像特征并進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而更全面、深入地挖掘圖像中的信息。深度學(xué)習(xí)是一大類算法的總稱，并不是某種特定的模型，只要采用較深的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，就可以稱為深度學(xué)習(xí)。目前，影像組學(xué)最常用的是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)、稀疏自編碼器(sparse auto-encoder，SAE)等。相較于傳統(tǒng)影像組學(xué)，深度學(xué)習(xí)具有如下優(yōu)點(diǎn)：第一，傳統(tǒng)影像組學(xué)的特征具有通用性，而缺乏針對(duì)性，例如結(jié)直腸癌這類有形變的腫瘤，有些特征就很難應(yīng)用；第二，傳統(tǒng)影像組學(xué)需要明確的計(jì)算公式，因此只能有限地定義這些特征，而深度學(xué)習(xí)則是利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取特征，通過不斷地?cái)?shù)據(jù)學(xué)習(xí)獲得特征，因此具有較強(qiáng)的針對(duì)性[7]。

3 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

目前，有一些研究已經(jīng)在探索影像組學(xué)在CRC 中的潛在應(yīng)用。這些應(yīng)用可分為以下幾類:(1)預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)在新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)后的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)；(2)術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤的TNM 分期；(3)預(yù)測(cè)患者的生存期；(4)預(yù)測(cè)腫瘤的KRAS 基因突變。

3.1 預(yù)測(cè)LARC患者nCRT后的病理完全緩解

目前LARC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是nCRT 后全直腸系膜切除術(shù)(total mesorect excision，TME)[8]。大約20%的患者在放化療后可以達(dá)到pCR，這些對(duì)放化療反應(yīng)良好的患者，可以考慮保留器官，如觀察等待或局部切除策略[9-10]。因此，確定可靠的腫瘤反應(yīng)預(yù)測(cè)因子為患者提供個(gè)體化治療方案至關(guān)重要。醫(yī)學(xué)成像方面，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是預(yù)測(cè)nCRT 治療效果的最有價(jià)值的工具。有研究表明，從T2WI 中提取的若干一階紋理特征與pCR 具有相關(guān)性，利用這些紋理特征判別pCR 的ROC(receiver operating characteristic curve)曲線下的面積(area under curve，AUC)值為0.67 至0.91[11-14]。但這些研究均未建立先進(jìn)的預(yù)測(cè)模型。另一些學(xué)者評(píng)價(jià)了更復(fù)雜的紋理性特征，并建立了較好的預(yù)測(cè)模型[5，15-17]，這些模型將影像組學(xué)特征與臨床風(fēng)險(xiǎn)因素(如年齡，性別，治療前后的CEA，CA19-9 水平，腫瘤治療前后的大小等)相聯(lián)合，在測(cè)試組中預(yù)測(cè)pCR 的AUC 在0.72 至0.93[5，15-18]之間。T2WI 是分割腫瘤ROI 或VOI 的主要序列；然而，一些研究也使用了其他序列，包括T1WI、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)等序列。Cui等[16]開發(fā)了一個(gè)包含T2WI、T1WI增強(qiáng)和ADC圖的列線圖，同時(shí)結(jié)合了紋理特征和pT 分期，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中該列線圖在區(qū)分pCR 時(shí)都顯出良好的鑒別能力，ROC 曲線下面積分別為0.948 和0.966。有些研究在開發(fā)預(yù)測(cè)模型時(shí)應(yīng)用深度學(xué)習(xí)等新技術(shù)，利用數(shù)據(jù)“學(xué)習(xí)”能力來改進(jìn)預(yù)測(cè)結(jié)果，F(xiàn)errari等[19]基于高分辨率T2WI 的紋理分析，建立兩種不同的人工智能(artificial intelligence，AI)模型：一種模型區(qū)分病理完全應(yīng)答(complete response，CR)與部分應(yīng)答(partial response，PR)、無應(yīng)答(non-response，NR)，另一種模型區(qū)分NR與CR、PR，在驗(yàn)證隊(duì)列中，CR分類的AI模型顯示出良好的辨別力，ROC 曲線下面積為0.86，NR 分類的AI 模型辨別力顯示ROC 曲線下面積為0.83。深度學(xué)習(xí)的自動(dòng)分類技術(shù)可同時(shí)分析大量具有潛在相關(guān)性的影像特征，利用其相關(guān)性做出判別，因此其執(zhí)行效果明顯優(yōu)于臨床醫(yī)生的視覺分析。

3.2 術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤的TNM分期

3.2.1 預(yù)測(cè)腫瘤的T分期

術(shù)前分期為T1～2期的直腸癌患者，可直接選擇TME手術(shù)切除，而分期為T3～4期的患者，先行nCRT降期后再行手術(shù)治療可以有效地減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并有效地延長患者的生存期[20]。但nCRT 也有明顯的不良反應(yīng)，如藥物性肝損傷、骨髓抑制等[21]。準(zhǔn)確的術(shù)前分期有利于選擇合適的治療方法，減少或避免藥物引起的毒性反應(yīng)。Liang等[22]對(duì)CRC的CT圖像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)16個(gè)紋理特征是區(qū)分T1～2期和T3～4期腫瘤的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Lu 等[23]通過提取直腸癌患者ADC圖像的紋理特征并分析，發(fā)現(xiàn)pT1～2 分期的均勻性和能量均顯著高于pT3～4 分期，而pT1～2 分期的熵顯著低于pT3～4 分期。此外，通過邏輯回歸分析得出的預(yù)測(cè)概率在區(qū)分pT3～4 期腫瘤時(shí)產(chǎn)生更大AUC[23]。均勻性和能量均反映的是圖像灰度分布的均勻程度，較高的均勻性和能量表明圖像的均勻性較低，熵表示ADC 灰度分布的空間無序性，熵值越高，反映出病變的異質(zhì)性越大。Ma 等[24]基于高分辨率T2WI 圖像的放射組學(xué)建立了多個(gè)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行比較，對(duì)于T 分期，多層感知器(multilayer perceptron，MLP)分類器的判別能力最好，AUC 值為0.809。以上研究結(jié)果均提示從影像圖像中提取的部分特征對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)直腸癌的病理T 分期具有重要價(jià)值，可以幫助臨床醫(yī)生選擇合適的治療策略。

3.2.2 預(yù)測(cè)腫瘤的N分期

準(zhǔn)確評(píng)估CRC 患者的淋巴結(jié)(lymph node，LN)狀態(tài)對(duì)治療計(jì)劃、預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和總生存率至關(guān)重要[25]。MRI 基于大小和形態(tài)學(xué)特征來評(píng)估轉(zhuǎn)移性LN 的準(zhǔn)確性較差，其敏感度為77%，特異度為71%[26]。Liu等[21]分析ADC圖像的紋理特征，發(fā)現(xiàn)與pN1～2 腫瘤相比，pN0 期腫瘤的ADC mean 和ADC max 顯著更高，且熵值更低。并通過多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，ADC max和熵是預(yù)測(cè)LN狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。Chen等[27]使用計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)直腸內(nèi)超聲和超聲剪切波彈性成像建立多個(gè)列線圖來預(yù)測(cè)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，多參數(shù)列線圖與常規(guī)影像學(xué)圖像相比，具有更高的診斷性能(訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別為0.87 和0.86)。因此，對(duì)原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)進(jìn)行影像組學(xué)分析有助于預(yù)測(cè)CRC患者的淋巴結(jié)狀態(tài)。

3.2.3 預(yù)測(cè)腫瘤的M分期

肝臟是CRC 最常見的轉(zhuǎn)移部位，約26.5%的患者在確診CRC 后5 年內(nèi)會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移(liver metastases，LM)[28]。異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(metachronous liver metastases，MLM)是指在原發(fā)性階段沒有腫瘤轉(zhuǎn)移的證據(jù)，但在基線分期和治療后發(fā)展為LM，它被認(rèn)為是從隱匿性轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移發(fā)展而來[29-30]。識(shí)有研究發(fā)現(xiàn)基于CT 門靜脈期圖像的紋理特征和臨床數(shù)據(jù)建立的邏輯回歸模型顯示出最大的凈收益，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集的AUC 值分別為0.90±0.02、0.86±0.11[31]。Liang 等[32]研究基于直腸癌患者T2WI 和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)靜脈期圖像的紋理分析，建立支持向量機(jī)和Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)Logistic回歸模型的預(yù)測(cè)性能最好，AUC 值為0.74。運(yùn)用基于影像組學(xué)和臨床風(fēng)險(xiǎn)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性，對(duì)高?；颊卟捎眯螺o助放化療和(或)更嚴(yán)格的隨訪方案均有助于降低發(fā)生MLM的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 預(yù)測(cè)患者的生存期

基于18F-FDGPET-CT[33]和MRI[34-35]的影像組學(xué)分析也被用來預(yù)測(cè)CRC 患者的生存預(yù)期。一些研究發(fā)現(xiàn)幾個(gè)影像組學(xué)特征與無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)[33-35]相關(guān)。Meng等[34]發(fā)現(xiàn)，將紋理特征和臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合建立的模型可顯著提高預(yù)測(cè)LARC患者的DFS，ROC 曲線下面積在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中分別為0.804 和0.788，這提示我們?cè)谘芯炕颊叩纳骖A(yù)期時(shí)，除了納入臨床因素外，影像組學(xué)特征也應(yīng)作為生物學(xué)標(biāo)記物考慮在內(nèi)。

3.4 預(yù)測(cè)患者KRAS 基因狀態(tài)

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷應(yīng)用，將診斷成像與不同癌癥的基因表達(dá)相匹配的需求已經(jīng)成為一個(gè)關(guān)鍵的研究領(lǐng)域。研究較多的是KRAS 基因狀態(tài)，大約40% CRC 患者存在KRAS 基因突變，且對(duì)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的藥物具有低反應(yīng)性的特點(diǎn)[36]。有研究結(jié)果顯示，野生型KRAS 基因的患者可從西妥昔單抗治療中獲益，而突變型患者不但沒有受益，反而會(huì)增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。所以CRC患者在接受分子靶向藥物治療之前進(jìn)行KRAS基因檢測(cè)顯得尤為重要。一項(xiàng)針對(duì)直腸癌CT 圖像的紋理分析研究發(fā)現(xiàn)，野生型KRAS 基因組的熵值顯著高于突變型組[23]。Xu 等[37]研究T2WI 的紋理分析在區(qū)分直腸癌KRAS 基因狀態(tài)時(shí)發(fā)現(xiàn)，KRAS 突變組的六個(gè)紋理參數(shù)(均值，方差，偏度，熵，灰度不均勻，游程長度不均勻)顯著高于野生組(P＜0.0001)。除MRI外，許多學(xué)者還研究了18F-FDG PET在影像基因組學(xué)中評(píng)估結(jié)直腸癌KRAS 突變的作用。Lovinfosse 等[4]研究發(fā)現(xiàn)一些標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)，例如SUVmax和SUVmeans，以及偏斜度與直腸癌的KRAS突變狀態(tài)之間存在關(guān)聯(lián)。這些研究說明，影像圖像的紋理分析可為預(yù)測(cè)CRC患者是否存在KRAS基因突變提供參考。

綜上所述，影像組學(xué)經(jīng)過近幾年的研究與發(fā)展，已形成一套較為完整的理論體系和技術(shù)流程，并在較多疾病領(lǐng)域均取得了進(jìn)展性的成果。筆者介紹了影像組學(xué)在結(jié)直腸癌患者診療過程中的應(yīng)用及研究成果。然而，在常規(guī)實(shí)施該技術(shù)之前，仍有一些挑戰(zhàn)，例如建立大數(shù)據(jù)庫和實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享、進(jìn)行大規(guī)模多中心的測(cè)試和驗(yàn)證、預(yù)測(cè)模型的設(shè)計(jì)優(yōu)化和對(duì)結(jié)果的解釋能力等。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，基于大數(shù)據(jù)的影像組學(xué)技術(shù)，不僅能在結(jié)直腸癌診斷和治療的各個(gè)階段發(fā)揮作用，而且能在其他腫瘤甚至非腫瘤性疾病的診斷和治療方面取得進(jìn)展，從而促進(jìn)個(gè)性化精準(zhǔn)治療的發(fā)展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。