樊鳳仙，姜艷麗，王俊，黃文靜，張鵬飛，張靜*

作者單位：1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院核磁共振科，蘭州730030；2.蘭州大學(xué)第二臨床學(xué)院，蘭州730000

肝纖維化是一種慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，其特征為細(xì)胞外基質(zhì)和膠原蛋白沉積。若不及時(shí)治療，則肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化及嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌。大量臨床研究表明部分病因?qū)е碌脑缙诨蛑衅诟卫w維化通過治療干預(yù)是可逆轉(zhuǎn)的[1]，因此，肝纖維化的早期診斷對(duì)提高患者生存率和治愈率有重要意義。目前肝活檢病理學(xué)檢查是慢性肝病診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)，常用METAVIR 評(píng)分系統(tǒng)[2]將肝纖維化分為F0～F4 期：F0 期無纖維化；Fl 期匯管區(qū)纖維化，無纖維間隔；F2 期匯管區(qū)纖維化，少量纖維間隔形成；F3 期間隔纖維化并破壞肝小葉；F4 期早期肝硬化；但肝活檢是一種有創(chuàng)性檢查，患者接受度低，且存在抽樣誤差和觀察者間的主觀差異，不適合縱向監(jiān)測(cè)纖維化進(jìn)展和療效[3]。尋找簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、準(zhǔn)確的肝纖維化診斷和分期方法成為臨床研究的熱點(diǎn)。

多種磁共振成像定量技術(shù)通過反映組織微觀結(jié)構(gòu)特征，成為近年來肝纖維化影像研究的熱點(diǎn)，但研究者間結(jié)果差異較大，效能不穩(wěn)定是普遍存在的問題。磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)通過機(jī)械裝置產(chǎn)生機(jī)械波，對(duì)產(chǎn)生的圖像進(jìn)行后處理獲得組織硬度，間接反映纖維化程度，相比其他技術(shù)有最高的診斷性能；但MRE 檢查需要額外硬件，且易受一些生物混雜因素的影響，特別是鐵過載會(huì)降低圖像信噪比，影響測(cè)量結(jié)果[4]。擴(kuò)散成像技術(shù)通過檢測(cè)受膠原纖維限制的水分子的布朗運(yùn)動(dòng)來評(píng)估纖維化[5]；其局限性在于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，使用不同的b 值和分析技術(shù)時(shí)，得到的結(jié)果可重復(fù)性較差[6]。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)成像通過觀察肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的攝取評(píng)估肝細(xì)胞功能，從而間接反映纖維化程度，但需要更多的研究來評(píng)估該方法在所有纖維化階段的分期準(zhǔn)確性[7]。T1ρ成像是一種測(cè)量旋轉(zhuǎn)坐標(biāo)系下自旋晶格弛豫時(shí)間的技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化時(shí)T1ρ值增加，因此可以區(qū)分正常肝臟與肝纖維化[8]，但T1ρ值升高的機(jī)制尚待明確，且此技術(shù)對(duì)磁場(chǎng)不均勻性很敏感，需要更多的技術(shù)來驗(yàn)證其臨床實(shí)用性。

醫(yī)學(xué)成像中存在著大量人眼無法利用的信息，而影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)等人工智能技術(shù)能更深入地挖掘及整合這些信息，有望全面客觀地評(píng)估圖像特征，幫助影像醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的臨床決策。筆者就基于MRI 成像的影像組學(xué)和ML 技術(shù)在肝纖維化診斷和分期中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)在肝纖維化分期中的應(yīng)用進(jìn)展

影像組學(xué)最早由荷蘭學(xué)者Lambin 等[9]在2012 年提出，是從CT、MRI 或PET 等醫(yī)學(xué)圖像中高通量挖掘定量圖像特征，將圖像轉(zhuǎn)換成可開采的數(shù)據(jù)，并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)分析以應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng)。影像組學(xué)定量特征包括形態(tài)特征、一階、二階和高階統(tǒng)計(jì)特征[10]。形態(tài)特征描述病變的大小、體積和形狀。一階統(tǒng)計(jì)特征為直方圖特征描述ROI 內(nèi)灰度值的分布模式，而不考慮空間關(guān)系，包括平均值、中位數(shù)、最大值、最小值、熵、偏度和峰度等。二階統(tǒng)計(jì)特征通常為紋理特征，描述每個(gè)體素及其相鄰體素間的空間關(guān)系，在實(shí)踐中有幾十種方法和多個(gè)變量可用于提取紋理特征，從而產(chǎn)生數(shù)百個(gè)特征值，其中灰度共生矩陣和灰度游程矩陣最為常用。高階統(tǒng)計(jì)特征是對(duì)圖像進(jìn)行濾波或數(shù)學(xué)變換得到的定量數(shù)據(jù)，包括分形分析、小波變換、拉普拉斯變換等，這些特征可識(shí)別或突出圖像中一些更精細(xì)的細(xì)節(jié)。影像組學(xué)的分析步驟包括：(1)確定問題和患者隊(duì)列；(2)圖像采集和預(yù)處理；(3)圖像ROI 分割；(4)圖像特征提取與量化；(5)統(tǒng)計(jì)分析和建模；(6)分類和預(yù)測(cè)。在特征選擇和建模過程中會(huì)引入不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

1.1 影像組學(xué)在肝纖維化中的應(yīng)用

1.1.1 直方圖影像組學(xué)分析

隨著纖維化的演變，肝臟正常的組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，細(xì)胞外膠原沉積增加，肝竇變窄和血管改變等，使組織異質(zhì)性增加，從而導(dǎo)致直方圖的變化。目前大多數(shù)研究在肝臟中勾畫ROI，提取相應(yīng)直方圖特征，進(jìn)一步通過傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選出與肝纖維化分期相關(guān)的特征，對(duì)纖維化進(jìn)行評(píng)估。Yang等[11]及Zheng 等[12]對(duì)肝纖維化患者全肝ADC 圖進(jìn)行直方圖分析，發(fā)現(xiàn)多個(gè)參數(shù)與纖維化分期有很強(qiáng)相關(guān)性，驗(yàn)證了直方圖分析可反應(yīng)纖維化組織的異質(zhì)性改變，但ADC 圖分辨率低，影響參數(shù)與纖維化分期相關(guān)性的分析結(jié)果。體素內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像的雙指數(shù)模型可以獲得分別反映組織擴(kuò)散率和微血管灌注的定量參數(shù)，較單指數(shù)ADC 圖模型能提供更多的定量指標(biāo)。Hu 等[13]對(duì)慢性肝病患者IVIM檢查獲得的ADC圖、真擴(kuò)散系數(shù)(D)圖、偽擴(kuò)散系數(shù)(D*)圖和灌注分?jǐn)?shù)(F)圖進(jìn)行直方圖分析，結(jié)果顯示D*圖的均值、四分位數(shù)間距、第50、75、90 百分位診斷顯著肝纖維化(≥F2)的AUC 分別達(dá)0.901、0.859、0.876、0.943、0.886，對(duì)肝纖維化有較好的診斷分期性能。此外，水分子的運(yùn)動(dòng)實(shí)際上會(huì)受到細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)及細(xì)胞間相互作用的影響，而擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)可以量化水分子的非高斯擴(kuò)散，更真實(shí)地反映水分子的各向運(yùn)動(dòng)情況。Sheng等[14]對(duì)纖維化大鼠模型DKI 檢查的校正擴(kuò)散系數(shù)(D)、擴(kuò)散峰度(K)和ADC圖進(jìn)行直方圖分析，發(fā)現(xiàn)在纖維化分期中D圖的相關(guān)參數(shù)與纖維化分期有較強(qiáng)相關(guān)性，但大鼠與人之間的肝纖維化病理學(xué)改變存在差異，未來仍需進(jìn)一步深入探索DKI 直方圖分析的應(yīng)用價(jià)值。Asayama 等[15]發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)肝膽期圖像的直方圖參數(shù)偏度和峰度作為組合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以鑒別不同纖維化分期。Yang 等[16]探討了磁化率加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)直方圖分析對(duì)肝纖維化分期的潛在應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)方差對(duì)預(yù)測(cè)晚期(進(jìn)展期)肝纖維化(F4)和肝硬化有很高準(zhǔn)確性，可能源于在反映組織異質(zhì)性的同時(shí)，SWI能夠檢測(cè)肝臟鐵沉積。直方圖分析無需額外的序列參數(shù)及復(fù)雜的后處理，操作過程相對(duì)簡(jiǎn)單，為肝纖維化提供了良好的無創(chuàng)性診斷分期方法。但直方圖表征了ROI內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度的整體分布，僅反映組織的二維特征，不能全面評(píng)估組織異質(zhì)性。

1.1.2 紋理特征影像組學(xué)分析

紋理分析反映了區(qū)域的紋理模式，如紋理粗糙度，可有效地量化疾病。隨著肝纖維化進(jìn)展，纖維化組織不斷增加，圖像紋理粗糙、不規(guī)律變化，同時(shí)肝表面顏色變暗，對(duì)比度降低，因此反映圖像強(qiáng)度和復(fù)雜度的平均灰度值和熵發(fā)生相應(yīng)變化，且3.0 T 比1.5 T MR 圖像更能反映這些改變[17]。Yu 等[18]對(duì)小鼠11.7 T MRI 采集的T1 和T2 圖像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)T1 圖直方圖的四分位數(shù)間距、灰度梯度矩陣的方差梯度對(duì)肝纖維化有極好的分類能力，其AUC值分別達(dá)0.9、0.91；T2圖中灰度梯度矩陣的峰度對(duì)肝纖維化進(jìn)行分類的AUC 值達(dá)0.9。Barry等[19]對(duì)小鼠ADC 圖進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)直方圖、灰度共生矩陣和灰度游程長(zhǎng)度與肝纖維化分期之間存在中度到非常強(qiáng)的相關(guān)性。這些研究都證實(shí)了基礎(chǔ)MR 參數(shù)圖紋理分析無創(chuàng)診斷肝纖維化的潛在價(jià)值，而一些特殊的成像序列及方法也被應(yīng)用于肝纖維化紋理分析。釓對(duì)比劑和超順磁性氧化鐵對(duì)比劑的雙對(duì)比增強(qiáng)圖像可以更好地顯示與纖維化相關(guān)的組織網(wǎng)格樣改變，該圖像的紋理分析可對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估[20-21]，且對(duì)早期纖維化有較好的診斷能力[21]。Yu 等[22]對(duì)小鼠質(zhì)子密度圖進(jìn)行紋理分析發(fā)現(xiàn)灰度共生矩陣的相關(guān)性和對(duì)比度兩個(gè)特征與肝纖維化分期具有中度至強(qiáng)相關(guān)性。Li等[23]還提出對(duì)Laws紋理特征進(jìn)行增強(qiáng)，可以改進(jìn)特征提取和整體量化，提高模型對(duì)肝纖維化分期的準(zhǔn)確率。紋理分析可檢測(cè)到纖維化早期人眼無法識(shí)別的信號(hào)強(qiáng)度的細(xì)微差異，對(duì)肝纖維化的無創(chuàng)、定量診斷有重要價(jià)值。盡管大多數(shù)MR 圖像的紋理分析研究對(duì)纖維化分期得到了較好的結(jié)果，但均未在獨(dú)立的驗(yàn)證集中進(jìn)行驗(yàn)證，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證模型的適用性，并運(yùn)用多模態(tài)成像的紋理分析，提高模型診斷效能。

1.1.3 高階特征影像組學(xué)分析

目前運(yùn)用高階特征影像組學(xué)分析進(jìn)行肝纖維化分期的研究相對(duì)較少，Park等[24]將436例行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)檢查的肝纖維化患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，對(duì)訓(xùn)練集的肝膽期圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，提取高階紋理特征并建立了影像組學(xué)纖維化指數(shù)模型，該模型在訓(xùn)練集中診斷纖維化的AUC 為0.87～0.91；通過使用訓(xùn)練集中確定的閾值在驗(yàn)證集中對(duì)纖維化分類的準(zhǔn)確性范圍為80%～81%；Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)肝膽期影像組學(xué)分析能夠較準(zhǔn)確地診斷肝纖維化，且其診斷效能優(yōu)于歸一化肝臟增強(qiáng)指數(shù)及血清標(biāo)志物(APRI 和FIB-4)。高階特征更能突出圖像中的細(xì)節(jié)特點(diǎn)，有效提高模型準(zhǔn)確率，在未來研究中需要進(jìn)行高階特征提取及大樣本量驗(yàn)證，并結(jié)合相關(guān)臨床指標(biāo)，不斷優(yōu)化纖維化分期模型。

1.2 影像組學(xué)在肝纖維化中的不足及改進(jìn)

盡管不同影像組學(xué)分析方法在肝纖維化診斷分期方面顯示了各自優(yōu)勢(shì)，但仍面臨類似的挑戰(zhàn)，是未來研究亟待解決的問題。第一，影像組學(xué)可以在多模態(tài)MR 上進(jìn)行分析，但最大局限性是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。首先，影像組學(xué)分析結(jié)果取決于成像和預(yù)處理參數(shù)[25]，且肝臟ROI的選擇及大小也會(huì)對(duì)模型診斷結(jié)果產(chǎn)生影響[17，26]，目前就此還未達(dá)成共識(shí)。另外，文獻(xiàn)報(bào)道了不同的特征和特征組合，且研究結(jié)果間存在差異，導(dǎo)致結(jié)果的重復(fù)性和研究之間的可比性受限[27]，因此，有必要引入影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分系統(tǒng)(radiomics quality score，RQS)[28]。第二，運(yùn)用MR 圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析時(shí)使用高維特征開發(fā)的模型容易過擬合，且紋理特征之間的多重共線性可能會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)建模失敗，因此，在特征選擇和建模過程中會(huì)引入不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來克服這個(gè)問題，目前常用的算法包括Logistic 回歸、LASSO 回歸、彈性網(wǎng)絡(luò)正則化[24]、支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)[29]、決策樹、隨機(jī)森林 等。Schawkat等[30]發(fā)現(xiàn)肝臟T1圖紋理分析結(jié)合SVM及主成分分析的方法所構(gòu)建的模型，與MRE 對(duì)肝纖維化進(jìn)行分類具有相似的準(zhǔn)確性。未來研究仍需不斷改進(jìn)算法以提高模型的魯棒性和準(zhǔn)確性。第三，慢性肝病往往存在多種病理改變，如纖維化、炎癥、鐵沉積、脂肪變性等。肝纖維化中不同炎癥活動(dòng)會(huì)降低纖維化診斷模型的準(zhǔn)確性，Wu 等[31]發(fā)現(xiàn)根據(jù)炎癥活動(dòng)度和纖維化程度，采用線性判別分析結(jié)合1-近鄰分類器(LDA/1-NN)進(jìn)行數(shù)據(jù)分類可有效消除纖維化分期和炎癥活動(dòng)分級(jí)對(duì)紋理特征的干擾。纖維化和正常組織的強(qiáng)度存在差異，肝臟鐵沉積會(huì)進(jìn)一步增加肝臟組織間的對(duì)比度，相反，脂肪含量增加使組織間對(duì)比度降低；而House 等[26]發(fā)現(xiàn)將年齡、肝臟脂肪和肝臟R2 變量納入廣義線性模型后，可以明顯改善模型對(duì)肝纖維化的診斷效能。Cannella 等[32]對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者T1 圖進(jìn)行紋理分析發(fā)現(xiàn)脂肪變性、炎癥等組織學(xué)參數(shù)都與紋理參數(shù)無顯著相關(guān)性，這表明在MR 圖像上這些因素可能不影響對(duì)肝纖維化的評(píng)估。未來研究需進(jìn)一步考慮不同病因及其他因素對(duì)纖維化的影響，確保結(jié)果的客觀性。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)在肝纖維化分期中的進(jìn)展

ML 被認(rèn)為是人工智能的一個(gè)子集，在醫(yī)學(xué)圖像中受到了廣泛關(guān)注，近年來也有部分研究應(yīng)用于肝纖維化診斷。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是常規(guī)ML 技術(shù)的方法之一，深度學(xué)習(xí)作為其中的一個(gè)分支，它與簡(jiǎn)單的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的不同之處在于增加了節(jié)點(diǎn)層的數(shù)量，并且網(wǎng)絡(luò)的整體規(guī)模更大，從而更準(zhǔn)確地表示復(fù)雜的相互關(guān)系[33]。與影像組學(xué)相比，深度學(xué)習(xí)可以自動(dòng)學(xué)習(xí)而不需要從圖像中手動(dòng)提取特征。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)是深度學(xué)習(xí)最流行的算法，在圖像識(shí)別中有極高的性能。Yasaka 等[34]分析了634 例肝纖維化患者的Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)肝膽期圖像，采用CNN 模型進(jìn)行圖像訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)通過機(jī)器學(xué)習(xí)獲得的纖維化評(píng)分與纖維化分期顯著相關(guān)，其診斷F4、F3和F2期的AUC分別達(dá)0.84、0.84和0.85。但基于CNN 的方法在派生表示方面的解釋性有限，且往往需要有標(biāo)簽的大樣本量數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。此外，肝纖維化往往伴隨肝臟的形態(tài)及體積變化，Soufi 等[35]從51 例纖維化患者M(jìn)R 增強(qiáng)圖像中手動(dòng)分割肝臟，使用偏最小二乘法構(gòu)建肝臟統(tǒng)計(jì)形狀模型以評(píng)估纖維化分期，該模型可發(fā)現(xiàn)肝臟常規(guī)形態(tài)變異以外更細(xì)微的變化，如尾狀葉和右葉后部增大、右葉前部縮小，同時(shí)，此模型區(qū)別F0-1 與F2-4 期的AUC 值達(dá)0.90。該研究表明與纖維化階段的相關(guān)肝臟形態(tài)變化對(duì)肝纖維化分期的可行性，且相比CNN 模型有更好的可解釋性。機(jī)器學(xué)習(xí)算法在肝纖維化的分期方面具有廣闊的研究前景，未來隨著循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural network，RNN)[36]等算法的應(yīng)用和新興算法開發(fā)，有望更大程度利用MR 圖像信息，全面評(píng)估肝纖維化。

3 小結(jié)和展望

人工智能，特別是影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)，正迅速成為肝臟疾病影像學(xué)評(píng)估中非常有前途的輔助工具。先前大多數(shù)研究集中在使用影像組學(xué)或機(jī)器學(xué)習(xí)算法的技術(shù)可行性，且相關(guān)論文沒有原代碼共享，因此到目前為止還不能準(zhǔn)確地評(píng)估結(jié)果的有效性。相信隨著研究過程及方法的標(biāo)準(zhǔn)化、納入數(shù)據(jù)量的增加、不斷地臨床驗(yàn)證及模型的優(yōu)化，影像組學(xué)的和機(jī)器學(xué)習(xí)的進(jìn)步會(huì)在很大程度上促進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療和精確醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。