張夢(mèng)煥，白巖，馮芹，王夢(mèng)珂，王梅云*

作者單位：1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(河南省人民醫(yī)院)，鄭州450003；2.河南省人民醫(yī)院 河南省神經(jīng)疾病影像診斷與研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州450003

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種相當(dāng)復(fù)雜的疾病，其整個(gè)大腦的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生改變，最終導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)受累。其復(fù)雜程度不僅體現(xiàn)在發(fā)病機(jī)制上，還在臨床表現(xiàn)上有所體現(xiàn)，例如，除了常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀，還會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知、情感、行為等非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些改變可出現(xiàn)在PD 的中晚期，但有時(shí)也在運(yùn)動(dòng)癥狀之前就出現(xiàn)[1-2]。前期，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission computed tomography，PET-CT)等影像學(xué)方法大多只從單一的角度對(duì)PD 開(kāi)展研究[3-6]。一體化正電子發(fā)射斷層掃描/核磁共振(positron emission tomography/magnetic resonance，PET-MR)成像作為一種新興的成像技術(shù)[7]，使得研究者在分子、細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)水平對(duì)PD 進(jìn)行更深入的探索成為可能，現(xiàn)就PET-MRI 在PD 中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PET-MRI的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

一體化PET-MRI 是指將PET 探測(cè)器和MR 設(shè)備安裝在一個(gè)機(jī)架中，PET 和MR 兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)采集，掃描時(shí)參照物相同，獲得的解剖空間結(jié)構(gòu)一致，一次掃描即可獲得兼具功能的PET圖像和結(jié)構(gòu)的MR 圖像，這大大減少了采集時(shí)間和空間需求[8-9]。PET-MRI 的優(yōu)勢(shì)在于減少患者的輻射暴露；提供更好的軟組織分辨率、多平面成像；將更先進(jìn)的磁共振成像技術(shù)(如血氧水平依賴(lài)性功能磁共振成像、自旋標(biāo)記磁共振成像)與正電子發(fā)射斷層成像結(jié)合，提供額外的信息，提高診斷效能并進(jìn)行定量評(píng)估[10-11]。

2 PET-MRI在研究PD發(fā)病機(jī)制中的應(yīng)用

PET-MRI 尚未普及之前，人們往往使用單一模式對(duì)PD 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，例如通過(guò)18 氟-左旋多巴正電子發(fā)射斷層成像(18F-fluorodopa-positron emission tomography，18F-DOPA-PET)評(píng)估PD 的多巴胺能神經(jīng)元功能，并證實(shí)多巴胺的耗竭在后殼核最為嚴(yán)重[12]；利用18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像(18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，18F-FDG-PET)對(duì)PD的腦代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究，在該類(lèi)人群中驗(yàn)證了代謝空間協(xié)方差模式，這種特異性異常腦網(wǎng)絡(luò)的特征是初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和小腦高代謝與運(yùn)動(dòng)前回、前額葉和后頂葉皮質(zhì)區(qū)的低代謝共存，又稱(chēng)為帕金森病相關(guān)腦代謝模式(PD-related metabolic covariance pattern，PDRP)，與健康對(duì)照組相比，PD 患者的PDRP 明顯升高[13-15]；使用功能性MRI 對(duì)PD 腦功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行任務(wù)態(tài)或靜息態(tài)分析，探查異常的神經(jīng)元活動(dòng)和腦網(wǎng)絡(luò)連接，其中低頻振幅和局部一致性算法運(yùn)用不同方法學(xué)從不同的角度來(lái)評(píng)價(jià)腦功能、神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的改變，從而反映患者不同的臨床表現(xiàn)[16]。

PET-MRI 作為對(duì)同一受試者進(jìn)行不同成像交叉模態(tài)檢查的理想工具，可以從腦整體的網(wǎng)絡(luò)水平上理解不同病理特征之間的聯(lián)系，為PD 發(fā)病機(jī)制的研究提供了新方法。Rupper等[17]將18F-DOPA-PET、18F-FDG-PET、MRI 三種功能成像模式結(jié)合，綜合評(píng)估PD 患者腦病理之間的空間聯(lián)系，結(jié)果顯示黑質(zhì)紋狀體通路功能受損會(huì)損害紋狀體與特定皮質(zhì)區(qū)域之間的連接網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而擾亂運(yùn)動(dòng)加工區(qū)域之間的有效相互作用，最終導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。

PD 的標(biāo)志是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退化，導(dǎo)致紋狀體中的多巴胺水平降低[18]。在結(jié)構(gòu)上，PD 患者的腦灰質(zhì)密度也發(fā)生了變化，與健康志愿者相比，早期PD 患者的左側(cè)殼核、額下回和島葉的灰質(zhì)密度較低，右側(cè)枕葉和兩側(cè)小腦后葉的灰質(zhì)密度較高，中晚期PD 患者的左側(cè)小腦后葉、枕葉和右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的灰質(zhì)密度較低，左側(cè)顳中回的灰質(zhì)密度較高[19]。這些異常已通過(guò)18F-FDG-PET或MRI得到證實(shí)[20-21]。

然而尚不清楚的是，多巴胺能變性和灰質(zhì)密度之間是否存在相關(guān)性？Choi 等[22]利用PET-MRI 的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步研究二者之間的關(guān)聯(lián)，其中多巴胺能變性采用多巴胺能正電子發(fā)射斷層顯像標(biāo)記物18 氟-氟代丙基甲酯基碘代苯基降莨菪堿進(jìn)行評(píng)估，灰質(zhì)密度采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果證實(shí)PD 紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性和整體結(jié)構(gòu)變化之間確實(shí)存在關(guān)聯(lián)，并揭示了特定的區(qū)域相關(guān)模式，即前殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合率主要與小腦、海馬旁回和額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)密度呈正相關(guān)，而后殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合率主要與顳葉和枕葉皮質(zhì)的灰質(zhì)密度呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果為PD 的代償性性改變、臨床表現(xiàn)與神經(jīng)退行性變網(wǎng)絡(luò)模式之間的關(guān)系提供了新的信息。

PD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，PET-MRI 的出現(xiàn)使研究者對(duì)其進(jìn)行更深入地探索成為可能，也為進(jìn)一步解釋PD 的不同臨床表現(xiàn)提供一些新的線索。

3 PET-MRI對(duì)PD手術(shù)治療后腦代謝改變的研究

早期的PD 患者通常首選藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，但隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)，病情不斷進(jìn)展，藥物的療效會(huì)明顯減退，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，為了進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量，相繼出現(xiàn)其他治療手段，其中包括腦深部電刺激術(shù)、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)神經(jīng)核毀損術(shù)[23-25]。此前該類(lèi)患者術(shù)后的影像學(xué)改變和癥狀學(xué)改善之間的關(guān)系尚不明確，PET-MRI不僅可以從整體網(wǎng)絡(luò)的角度深入研究與運(yùn)動(dòng)改善相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制，而且可以評(píng)估手術(shù)的治療效果和治療益處。

將MRI與高強(qiáng)度聚焦超聲相結(jié)合是MRgFUS神經(jīng)核毀損術(shù)的特點(diǎn)，其原理是利用超聲束穿透軟組織聚焦于靶區(qū)，該區(qū)域在熱效應(yīng)作用下快速升溫，蛋白質(zhì)發(fā)生變性、凝固和細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致組織消融，但對(duì)周?chē)M織的影響極?。涣硗?，利用MR實(shí)時(shí)采集圖像的功能，一方面確定靶點(diǎn)位置，另一方面對(duì)治療范圍及靶區(qū)溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，從而保證治療過(guò)程的有效性及安全性[26]。MRgFUS 神經(jīng)核毀損術(shù)作為一種治療PD 的新型無(wú)創(chuàng)性外科治療方法，臨床上常選擇丘腦腹中間核、丘腦底核(subthalamic neuclues，STN)、蒼白球丘腦束和蒼白球作為靶點(diǎn)[25，27-29]。

STN 的功能過(guò)度活躍是PD 一個(gè)公認(rèn)的特征，Obeso 等[30]證實(shí)了STN 切除術(shù)后，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀得到有效治療、情緒得到明顯改善。隨后，MRgFUS 熱消融術(shù)選擇丘腦底核作為靶點(diǎn)治療PD 的可行性和安全性也被證實(shí)，但很少有人研究其發(fā)揮作用的代謝基礎(chǔ)及機(jī)制[28]。為了評(píng)估MRgFU-STN毀損術(shù)是如何調(diào)節(jié)PD 患者的代謝網(wǎng)絡(luò)，Rodriguez-Rojas 等[31]使用18F-FDG-PET-MR成像技術(shù)研究了8 例行單側(cè)STN 毀損術(shù)的PD 患者術(shù)前術(shù)后的靜息態(tài)葡萄糖代謝，并量化了PDRP 的變化，結(jié)果顯示患者術(shù)后的腦代謝與術(shù)前相比，毀損處代謝明顯下降，這些區(qū)域涉及STN 和鄰近的背外側(cè)白質(zhì)區(qū)，并延伸至部分紅核；治療側(cè)大腦半球的基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的FDG 攝取顯著降低，同時(shí)內(nèi)側(cè)蒼白球、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、額上回、扣帶回以及對(duì)側(cè)小腦Ⅳ、Ⅵ小葉也檢測(cè)到代謝明顯降低的簇；雙側(cè)頂葉和枕葉則顯示代謝提高。相關(guān)分析表明，STN區(qū)域腦葡萄糖代謝率降低與總體運(yùn)動(dòng)功能改善的程度和患者的臨床結(jié)局呈正相關(guān)。另外，在基線時(shí)，患者PDRP表達(dá)升高，MRgFUS-STN毀損術(shù)后PDRP表達(dá)顯著降低，這種代謝網(wǎng)絡(luò)的改變與世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表中運(yùn)動(dòng)評(píng)分的變化顯著相關(guān)，他們推測(cè)，MRgFU-STN 毀損術(shù)所誘發(fā)的改善機(jī)制可能是通過(guò)抑制異常的靜息代謝網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)發(fā)揮作用的。

一體化PET-MRI 為我們創(chuàng)造一個(gè)獨(dú)特的條件來(lái)研究MRgFU-STN 毀損術(shù)對(duì)PD 患者腦代謝網(wǎng)絡(luò)的影響，不僅為術(shù)后改善機(jī)制的研究提供了影像學(xué)證據(jù)，而且進(jìn)一步證實(shí)此治療手段的可行性及有效性。

4 PET-MRI在PD鑒別診斷中的研究

臨床上，診斷PD 主要依賴(lài)于患者的癥狀，尤其是運(yùn)動(dòng)癥狀，但是這些特征性的表現(xiàn)也可出現(xiàn)在其他神經(jīng)變性疾病中，如進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、多系統(tǒng)萎縮等[32]。當(dāng)患者的臨床特征不典型或治療效果不佳時(shí)，可以考慮利用PET-MRI 對(duì)其進(jìn)行鑒別診斷，Barthel等[33]先后對(duì)臨床表現(xiàn)相似的PD 和PSP 患者進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computerized tomography，SPECT)和18F-FDG-PET-MR成像，結(jié)果顯示，在SPECT 圖像上紋狀體處多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體均表現(xiàn)攝取減少而不能有效區(qū)分二者；在PET-MR 圖像上PSP 顯示紋狀體和丘腦葡萄糖代謝減少，相比之下PD 并未出現(xiàn)此現(xiàn)象，從而鑒別二者。此外，高中寶等[34]也證實(shí)了PET-MRI 對(duì)PD 和路易體癡呆的鑒別能力，PD 患者因各腦區(qū)的淀粉樣蛋白未見(jiàn)明顯攝取改變從而與路易體癡呆患者有所區(qū)分。Chen等[35]也證實(shí)了PET-MRI對(duì)PD患者進(jìn)行定量分析的準(zhǔn)確性和診斷的有效性。通過(guò)對(duì)PD 患者和健康對(duì)照者先后進(jìn)行18F-DOPA-PET-MRI、18F-DOPA-PET/CT掃描，結(jié)果顯示與PET/CT相比，PET-MRI可以提供更高質(zhì)量的腦組織圖像，更清晰的解剖結(jié)構(gòu)，并具有排除微出血的額外優(yōu)勢(shì)。

上述研究成果表明PET-MRI 作為一種有價(jià)值的成像技術(shù)，聯(lián)合不同角度對(duì)PD 進(jìn)行更加全面、系統(tǒng)和精準(zhǔn)的研究，證實(shí)了其在該領(lǐng)域的潛力。

5 總結(jié)與展望

雖然PET-MRI 尚處于發(fā)展階段，但這種技術(shù)的潛力已經(jīng)充分體現(xiàn)。PET-MRI并非PET與MR的簡(jiǎn)單組合，它在單一成像技術(shù)的基礎(chǔ)上，又實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)綜合功能成像，將PET 的代謝和分子信息與MR 影像學(xué)的結(jié)構(gòu)、功能信息相結(jié)合，在研究PD時(shí)充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，有助于我們深入了解大腦不同水平(分子、細(xì)胞、網(wǎng)絡(luò))在PD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用的機(jī)制，深入研究個(gè)體和患者群體之間整體代謝網(wǎng)絡(luò)表達(dá)的方式。

盡管目前PET-MRI 針對(duì)PD 中的研究相對(duì)較少，但我們相信，未來(lái)，影像設(shè)備不斷發(fā)展，硬件和軟件技術(shù)不斷提升，示蹤劑不斷豐富，一體化PET-MRI 也將為PD 的基礎(chǔ)研究提供更全面的影像信息，在PD 的臨床診療中發(fā)揮不可或缺的作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。