保莎莎，劉一帆，羅玥媛，郭效賓，李志林，楊軍，廖承德

作者單位：云南省腫瘤醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院)，昆明650000

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，它具有三高一低的特點(diǎn)，即發(fā)病率、死亡率、復(fù)發(fā)率高和治愈率低[1]。膠質(zhì)瘤的基本治療手段是根治性手術(shù)加放化療，由于放化療的聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致假性進(jìn)展的發(fā)生率明顯增加[2]。臨床上對二者的處理原則截然不同，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)需要再次手術(shù)或放化療，而假性進(jìn)展僅需要隨訪觀察或?qū)ΠY處理，如果對膠質(zhì)瘤患者假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)誤診會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、預(yù)后和生存[3]。影像學(xué)對二者的鑒別具有重要的臨床意義，本文將對其的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

MRI 是評估膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展與腫瘤復(fù)發(fā)最常用的影像學(xué)方法，常規(guī)的MRI 序列包括T1WI、T2WI 和增強(qiáng)掃描，然而它們很難準(zhǔn)確地區(qū)分假性進(jìn)展和真性進(jìn)展[4]。近年來，許多研究通過使用多模態(tài)MRI來提高對兩者的鑒別能力[5]。

1 假性進(jìn)展

腦膠質(zhì)瘤的假性進(jìn)展并不是膠質(zhì)瘤本身實(shí)際的進(jìn)展，而是對其進(jìn)行放療治療后出現(xiàn)的放射性腦損傷，病理改變表現(xiàn)為放療引起腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorn α，TNFα)的表達(dá)在腦組織中增加，繼而使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等其他細(xì)胞因子也發(fā)生上調(diào)，這些因素使小血管的通透性增加，從而導(dǎo)致腦水腫和慢性炎癥反應(yīng)，也會造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的破壞[6]。這類病變在影像學(xué)復(fù)查常常會表現(xiàn)為原有的腫瘤周圍有明顯的強(qiáng)化，我們把這類影像學(xué)上酷似腫瘤進(jìn)展的病變稱為假性進(jìn)展。我們在對膠質(zhì)瘤進(jìn)行化療時(shí)，化療過程中化療藥物可直接對神經(jīng)組織造成損害，同時(shí)會增強(qiáng)放療治療時(shí)對腦組織的輻射效應(yīng)，從而對神經(jīng)組織產(chǎn)生間接損害[7]，所以化療也會導(dǎo)致假性進(jìn)展的產(chǎn)生。有研究表明，最終假性進(jìn)展的患者有更好的結(jié)果，可能是因?yàn)榧傩赃M(jìn)展反映了對治療的增強(qiáng)反應(yīng)[8-9]。

2 多模態(tài)磁共振對膠質(zhì)瘤治療后假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的鑒別

2.1 灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)

在常規(guī)的MRI 增強(qiáng)掃描中，膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和同時(shí)放化療后表現(xiàn)出來的假性進(jìn)展均可表現(xiàn)為病變部位的異常增強(qiáng)或腫瘤腫大。但是兩者之間異常增強(qiáng)的病理基礎(chǔ)是不同的，前者主要表現(xiàn)是VEGF 的表達(dá)增加并發(fā)新血管形成，而后者由于放化療等治療因素引起一過性血腦屏障破壞及血管源性水腫。實(shí)際上，MRI增強(qiáng)掃描中出現(xiàn)的異常強(qiáng)化僅能反映血腦屏障的破壞，對于腫瘤血管生成和微循環(huán)的灌注信息的反映需要通過灌注加權(quán)技術(shù)[10]。

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)有新生血管形成及血流灌注增加，在PWI中相對血容量(relative cere-bral blood volume，rCBV)、相對血流量(relative cere-bral blood flow，rCBF)可以從不同角度反映微血管的新生程度及血流灌注狀態(tài)，所以在復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)為rCBV和rCBF增加。在假性進(jìn)展中，由于其主要病理表現(xiàn)為水腫而無新生血管生成，呈現(xiàn)出來的低灌注在PWI中表現(xiàn)為低rCBV 和rCBF。在聯(lián)合應(yīng)用PWI 與DWI 鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的研究中發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的早期復(fù)發(fā)病灶表現(xiàn)為rCBV＞2.04，而假性進(jìn)展病變區(qū)域的rCBV＜0.62，如果rCBV 在0.62～2.04 的范圍內(nèi)，我們很難對復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展進(jìn)行鑒別，這時(shí)需要結(jié)合其他功能MEI 成像來對二者進(jìn)行區(qū)分[11]。Patel 等[12]對28 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示病灶rCBV＞2.15可診斷為腫瘤復(fù)發(fā)，＜0.9可診斷為假性進(jìn)展。

2.2 動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的病理表現(xiàn)不同，復(fù)發(fā)者由于新生血管的生成而表現(xiàn)出高灌注，然而假性進(jìn)展是放化療引起內(nèi)皮細(xì)胞及血管損傷導(dǎo)致的損傷，所以表現(xiàn)為低灌注，這是ASL對二者進(jìn)行鑒別診斷的基礎(chǔ)[13]。

ASL 技術(shù)比PWI 受到血腦屏障影響小，因?yàn)锳SL 是利用本身體內(nèi)動脈血中的水分子進(jìn)行成像，而PWI 應(yīng)用的是體外對比劑，所以ASL 能更真實(shí)地反映組織的血流灌注情況，同時(shí)足以區(qū)分腫瘤真性進(jìn)展和假性進(jìn)展[14]。此外，放化療后由于血管炎性壞死、血腦屏障破壞、血管不均勻分布，可能會導(dǎo)致在血流灌注成像中假性進(jìn)展與早期復(fù)發(fā)的影像表現(xiàn)在某些時(shí)候是沒有差別的，且膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病灶中存在著不同發(fā)育階段的血管，對比劑滲漏的現(xiàn)象可能會出現(xiàn)在某些發(fā)育不成熟的血管中，最后容易出現(xiàn)對rCBV 和rCBF 的高估現(xiàn)象，所以PWI 并不能準(zhǔn)確反映病灶血流灌注的狀態(tài)[2]，因此ASL 可以成為PWI的可靠替代方法。

2.3 擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像(diffusion weighted imaging，DWI)

膠質(zhì)瘤早期復(fù)發(fā)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞密度的增高，而假性進(jìn)展多表現(xiàn)為組織的壞死和炎性水腫，在DWI 中表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與彌散運(yùn)動的速度成正比，也就是說彌散運(yùn)動快的像素ADC 值高；而與細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，這可能是由于致密的細(xì)胞堆積降低了水的彌散運(yùn)動[15]，所以惡性膠質(zhì)瘤的高細(xì)胞密度對平均體素ADC值的影響與炎癥時(shí)的顯著細(xì)胞外水腫和壞死時(shí)的細(xì)胞減少相反[16]。所以惡性膠質(zhì)瘤由于其細(xì)胞密度的增加，最后檢測為早期復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為擴(kuò)散減少[17]，具有較低的ADC值。

一般說來，腫瘤細(xì)胞增殖增強(qiáng)會導(dǎo)致擴(kuò)散系數(shù)的降低，在DWI上表現(xiàn)為ADC值降低[18]。先前關(guān)于ADC在腦腫瘤中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道稱腫瘤由于細(xì)胞密度高引起中等的ADC 值，而血管源性水腫和壞死因細(xì)胞密度低表現(xiàn)為較高ADC[19]。此外，除了典型的高ADC 壞死外，還有研究描述了另一種形式的壞死凝固性壞死，其特征是壞死區(qū)的ADC非常低[20]。這種特殊的壞死常見于血管生成抑制，其產(chǎn)生的ADC 值通常比高細(xì)胞性膠質(zhì)瘤的中等ADC 值低得多，區(qū)別為后者持續(xù)數(shù)月后才逐漸消退減[16]。

2.4 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI 是一種對水?dāng)U散程度和擴(kuò)散方向均敏感的磁共振成像技術(shù)，該技術(shù)可以計(jì)算多個定量參數(shù)，其中包括分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，F(xiàn)A 是反映水整體方向相干性的綜合度量[21]。人們預(yù)期膠質(zhì)瘤早期復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展區(qū)相比，在真正的腫瘤進(jìn)展區(qū)可能有更高的FA，表面上這是由于腫瘤細(xì)胞密度增加，但在治療反應(yīng)設(shè)置中應(yīng)用DTI 的有限數(shù)量的研究顯示了不一致的結(jié)果，研究顯示與假進(jìn)展區(qū)相比，真進(jìn)展區(qū)的FA和假性進(jìn)展較低的FA值沒有差異[22-23]。

2.5 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfe，APT)成像

先前的幾項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)[24]和磁共振波譜[25]研究表明，早期腫瘤復(fù)發(fā)中活躍的腫瘤組織表達(dá)更多的蛋白質(zhì)種類和更高的蛋白質(zhì)水平。然而假性進(jìn)展是一種治療效果，其被認(rèn)為是治療相關(guān)的局部組織反應(yīng)引起的，伴隨著炎癥過程，其最終表現(xiàn)為血腦屏障通透性的一過性增加、水腫和腫塊效應(yīng)[26]，它與真實(shí)進(jìn)展相反，由于細(xì)胞密度較低和細(xì)胞質(zhì)被破壞，與其相關(guān)的腦損傷區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)為可移動的胞漿蛋白和肽較少[27-28]。而APT成像是一種蛋白質(zhì)水平的分子核磁共振成像技術(shù)，它利用的是組織中可移動的內(nèi)源性蛋白和肽產(chǎn)生圖像對比度，因此，真實(shí)進(jìn)展組可能是由于腫瘤細(xì)胞增多和細(xì)胞質(zhì)豐富所致APT成像信號強(qiáng)度較高，而假性進(jìn)展組的APT 成像信號強(qiáng)度相對較低，這是由于細(xì)胞密度降低所致。

2.6 MRI波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)

對于腦組織中的局部代謝情況可用MRS 進(jìn)行定量測量，在MRS 中常用于檢測的代謝產(chǎn)物有肌酸(Cr)、膽堿(Cho)和N-乙酰天冬氨酸(NAA)。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)細(xì)胞代謝增殖活躍，由于細(xì)胞膜的代謝狀態(tài)能在Cho中被有效反映出來，所以在MRS波譜分析中復(fù)發(fā)表現(xiàn)為Cho/NAA或Cho/Cr值升高，NAA/Cho值下降。但是對于假性進(jìn)展來說，細(xì)胞因?yàn)榉派湫匝装Y而產(chǎn)生崩解破壞，最終表現(xiàn)為NAA/Cr和Cho/Cr值下降。當(dāng)腦組織發(fā)生完全性壞死時(shí)，由于檢測不到這些代謝產(chǎn)物會使MRS 表現(xiàn)為較平坦的曲線[29]。

van Dijken等[30]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的MRI、DWI和灌注MRI成像相比，MRS 在反映評估方面的準(zhǔn)確性最高，光譜學(xué)的敏感度報(bào)告為91% (79%～97%)，特異度報(bào)告為95% (65%～99%)。然而MRS 的局限性是多方面的，單體素方法容易產(chǎn)生部分體積效應(yīng)，并且檢測較小病變的能力有限。

3 正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)

代謝成像可能提供有價(jià)值的信息來鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，腫瘤代謝方面的反應(yīng)評估可以用功能核成像來表現(xiàn)。目前已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了許多PET 示蹤劑，如18F-FDG (研究葡萄糖代謝)、18F-氟乙基-酪氨酸(18F-FET)、11C-甲基-L-蛋氨酸(11C-MET)和缺氧示蹤劑，腫瘤對示蹤劑的強(qiáng)烈攝取和正常腦組織的微弱攝取為腫瘤和健康周圍組織之間提供了更高的對比度和更好的輪廓。這些不同的示蹤劑可以在不明確的情況下提供額外的可靠數(shù)據(jù)，指導(dǎo)活檢，幫助計(jì)劃放療前的腫瘤體積描繪，檢測早期腫瘤復(fù)發(fā)，區(qū)分假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)，并具有預(yù)后價(jià)值[31]。18F-FET 是PET 最常用的氨基酸示蹤劑，其在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病灶顯示中占優(yōu)勢是由于它對腫瘤有親和力，而且能在顯像是因其在正常腦組織中代謝不活躍而呈低背景[32]。此外，研究發(fā)現(xiàn)[33]使用帶有氨基酸示蹤劑的PET在檢測假性進(jìn)展方面似乎特別有用，因?yàn)樵谀[瘤組織中氨基酸攝取增加，但在輻射誘導(dǎo)的改變區(qū)域中氨基酸攝取率很低或不存在。18F-FET PET與MRI相結(jié)合可以更精確地描述代謝活躍的腫瘤即復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤，并且比僅由常規(guī)MRI 提供的信息更具特異性，由此可以更準(zhǔn)確地診斷標(biāo)準(zhǔn)治療后的膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展或復(fù)發(fā)[34]。但18F-FET 半衰期較長，在體內(nèi)停留時(shí)間較久，可能會導(dǎo)致病灶攝取示蹤劑特異性降低[35]。

4 影像組學(xué)在假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)鑒別中的應(yīng)用

影像組學(xué)作為一種新興的以定量成像技術(shù)為基礎(chǔ)的非侵入性方法，利用若干影像學(xué)特征定量描述醫(yī)學(xué)影像中病灶的形態(tài)和病理特征，為癌癥研究提供了新的選擇，在相同的提取數(shù)據(jù)下，可以進(jìn)行從基因組到臨床相關(guān)因素的宏觀和微觀分析。由于腫瘤在個體、組織、細(xì)胞和基因組等不同水平上的異質(zhì)性，放射組學(xué)提供了一種方便、低成本的非侵入性動態(tài)監(jiān)測手段[36]。Elshafeey 等[37]通過研究磁共振灌注圖像的放射學(xué)特征來識別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤假性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)基于MRI 灌注的放射組學(xué)模型在區(qū)分膠質(zhì)瘤治療后假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，為無創(chuàng)性鑒別膠質(zhì)瘤真性進(jìn)展與假性進(jìn)展提供了可靠的選擇。此外，有文獻(xiàn)提到，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)對提升影像組學(xué)診斷的準(zhǔn)確性有所幫助。如Jang等[38]初次利用長短時(shí)記憶與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional Neural Networks，CNN)兩者相結(jié)合的模型對膠質(zhì)瘤術(shù)后真假性進(jìn)展進(jìn)行研究，通過MRI 影像組學(xué)特征建立的預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)了在驗(yàn)證集中該模型ROC 曲線下面積(area under the curve，AUC)值為0.83，由此可見影像組學(xué)在鑒別膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展方面具有一定的潛力。

5 小結(jié)

目前，區(qū)分膠質(zhì)瘤患者的復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展(pseudoprogression，PSP)還沒有單一有效的影像診斷方法，我們需要結(jié)合不同的MRI 模式以提高對二者的鑒別能力，并揭示腫瘤浸潤的程度，與標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)相比，先進(jìn)的成像方法(如功能成像和灌注成像)可以讓我們更深入、非侵入性地洞察腦部病變，從而提高診斷成像的特異性。同時(shí)，還可利用PET 成像結(jié)合MRI 對膠質(zhì)瘤早期復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展進(jìn)行診斷及鑒別診斷，從而提高診斷效能。

此外，影像組學(xué)在腫瘤診療中表現(xiàn)出很大的價(jià)值和潛力，是近年來新發(fā)展起來的一種為腦腫瘤精準(zhǔn)診斷、預(yù)后預(yù)測和療效評估等提供了突破口的診斷方式，但在臨床實(shí)踐中仍然存在一些問題[39]。希望在未來的發(fā)展中，影像組學(xué)能在相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)理論的不斷完善、研究方法的不斷規(guī)范化中以及MRI數(shù)據(jù)大量積累和采集標(biāo)準(zhǔn)化中不斷發(fā)展，進(jìn)而有利于我們對腦膠質(zhì)瘤的有更深的了解。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。