李俊杰，張輝

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原030001

腦腫瘤術(shù)前的影像學(xué)表征為患者早期精準(zhǔn)診斷及預(yù)后評(píng)估提供了重要臨床指導(dǎo)，傳統(tǒng)磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以無(wú)創(chuàng)評(píng)估人體內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)信息，但忽略了微循環(huán)灌注對(duì)水分子擴(kuò)散的影響。因此，Le 等[1]提出了多b 值DWI 成像技術(shù)，即體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像，該技術(shù)無(wú)需外源性對(duì)比劑便可無(wú)創(chuàng)定量評(píng)估體素內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)及微循環(huán)灌注情況，更真實(shí)地反映腦腫瘤組織內(nèi)的微觀信息，對(duì)實(shí)現(xiàn)腦腫瘤的精準(zhǔn)診療意義重大。

1 IVIM成像原理簡(jiǎn)介

臨床工作中最常用的單指數(shù)擴(kuò)散模型DWI，其描述的水分子擴(kuò)散包括細(xì)胞外水分子運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)和微循環(huán)血管內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)。而IVIM成像技術(shù)是基于DWI理論的發(fā)展，可以分離出微循環(huán)中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的MR成像技術(shù)。前提是把人體內(nèi)血管網(wǎng)絡(luò)和水分子都看作隨機(jī)分布，通過(guò)數(shù)學(xué)模型將微循環(huán)內(nèi)水分子受到的磁化矢量影響而導(dǎo)致的信號(hào)衰減進(jìn)行量化，國(guó)外學(xué)者[1]提出并解釋了微循環(huán)內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)與血管壁和血流阻力及黏稠度相關(guān)，通過(guò)分析其與MRI信號(hào)之間的關(guān)系，將其量化并定義為假性擴(kuò)散系數(shù)(false diffusional，D*)。除D*外，IVIM 參數(shù)還包括真性擴(kuò)散系數(shù)(diffusion coefficient，D)，代表微循環(huán)外體素內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，與細(xì)胞成分和構(gòu)筑相關(guān)，而灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)表示微循環(huán)外水分子占總體水分子的百分比，受毛細(xì)血管血容量影響。結(jié)合三種參數(shù)更有助于理解水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。

2 IVIM在腦腫瘤中的應(yīng)用

2.1 IVIM鑒別腦腫瘤

高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)常規(guī)影像表現(xiàn)上常常與原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)、顱內(nèi)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤相似，均表現(xiàn)為顱內(nèi)單發(fā)且明顯強(qiáng)化的腫塊，僅靠常規(guī)影像學(xué)方法無(wú)法準(zhǔn)確鑒別。PCNSL 通常采用放化療治療，HGG 常常需要手術(shù)切除，而顱內(nèi)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤則需要根據(jù)患者癥狀選擇合適的對(duì)癥治療方案。因此，對(duì)三種疾病的準(zhǔn)確鑒別對(duì)患者治療方案選擇尤為重要。

Shim 等[2]使用IVIM 技術(shù)對(duì)三種腦腫瘤進(jìn)行鑒別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADC 和f 值可以有效識(shí)別PCNSL 和另外兩種腦腫瘤，而D 值無(wú)法準(zhǔn)確鑒別三種腦腫瘤。Yamashita 等[3]和Suh 等[4]也表明HGG 的f 值要明顯高于PCNSL。組織學(xué)上HGG 瘤侵襲性程度高，大量的新生血管及血腦屏障的破壞導(dǎo)致腫瘤灌注增高，PCNSL 無(wú)腫瘤新生血管表達(dá)，故f 值低。而PCNSL 因腫瘤細(xì)胞排列較HGG密集導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限，故ADC值低。國(guó)內(nèi)學(xué)者宋雙雙等[5]發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)質(zhì)及瘤周水腫區(qū)D*和f值與HGG明顯不同，這是因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移瘤腫瘤細(xì)胞并不向周?chē)?rùn)性生長(zhǎng)，故其水腫區(qū)無(wú)明顯的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。雖然IVIM 鑒別腦腫瘤具有一定的參考價(jià)值，但仍需要進(jìn)行大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證其對(duì)腦腫瘤的鑒別效能。

2.2 IVIM評(píng)估腦腫瘤級(jí)別

腦膠質(zhì)瘤級(jí)別分為HGG 和低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma，LGG)，不同級(jí)別的腫瘤有不同的生物學(xué)行為，患者的治療方案及預(yù)后情況與腦膠質(zhì)瘤級(jí)別密切相關(guān)。Bisdas 等[6]最早將IVIM 應(yīng)用于評(píng)估腦膠質(zhì)瘤級(jí)別。研究表明HGG 的f 值高于LGG，D值低于LGG。理論上，HGG腫瘤細(xì)胞密度大、細(xì)胞間隙小、新生血管豐富、腫瘤血供及血流量高，導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限和灌注增高，表現(xiàn)為D 值降低和f 值增高[7-15]。有學(xué)者研究證實(shí)腫瘤f 值與腦灌注參數(shù)相關(guān)，該值可作為評(píng)估腦膠質(zhì)瘤血管情況的可靠成像指標(biāo)之一[16]，還有學(xué)者報(bào)道HGG 的f 值低于LGG，這可能與樣本選擇差異有關(guān)[14，17]。關(guān)于D*參數(shù)，研究[8]認(rèn)為D*的信噪比低，可重復(fù)性差，D*容易受到腫瘤內(nèi)微血管密度影響，微血管的長(zhǎng)度和血流速度都可以引起D*改變[18]，因此，D*值無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估腦膠質(zhì)瘤級(jí)別。而Wang 等[11]研究中表明D、D*和f 值均可以有效鑒別HGG 和LGG，其AUC分別為0.898、0.770、0.838。因此，IVIM有望為術(shù)前無(wú)創(chuàng)評(píng)估腦膠質(zhì)瘤級(jí)別提供額外的指導(dǎo)信息。

腦膜瘤發(fā)病率高，病理上分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其分級(jí)利于指導(dǎo)患者選擇最佳治療方案，對(duì)患者預(yù)后意義重大。Lu等[19]研究中發(fā)現(xiàn)D、D*和f值均可以較好地預(yù)測(cè)腦膜瘤級(jí)別，D 值具有最高的診斷效能，其診斷腦膜瘤級(jí)別的AUC、敏感度、特異度分別為0.83、90.3%、76.7%。Zampini 等[20]和Bohara等[21]探討良、惡性腦膜瘤IVIM 各參數(shù)直方圖信息與腦膜瘤級(jí)別的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D 和f 直方圖信息可以有效鑒別腫瘤級(jí)別。病理上，惡性腦膜瘤有絲分裂程度高，腫瘤新生血管活躍，核質(zhì)比高，腫瘤細(xì)胞密度高，這導(dǎo)致正常神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重和細(xì)胞內(nèi)外間隙減小，導(dǎo)致腦膜瘤組成成分復(fù)雜，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，微循環(huán)灌注增高。因此，IVIM一定程度上可以反映腦膜瘤的生物學(xué)行為，為患者臨床的診療提供有益幫助。

2.3 IVIM評(píng)估腦膠質(zhì)瘤基因型及預(yù)后

新版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中，基因型作為腦膠質(zhì)瘤的診療指南出現(xiàn)，其中有異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)和O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)基因等。腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)一定程度上受到基因調(diào)控，在臨床工作中，往往需要通過(guò)手術(shù)切除獲取病理組織進(jìn)行基因檢測(cè)，故有研究使用影像學(xué)方法無(wú)創(chuàng)評(píng)估腦膠質(zhì)瘤基因狀態(tài)。

研究[22]證實(shí)腦膠質(zhì)瘤伴IDH 突變的患者其預(yù)后明顯優(yōu)于IDH野生型患者。Wang等[11]回顧性分析發(fā)現(xiàn)IDH突變型HGG和LGG中腫瘤ADC值明顯高于IDH野生型同級(jí)別腫瘤。此外，IDH突變型HGG 具有較低的D*和f 值，這也證明了IDH 突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖相對(duì)不活躍，新生血管相對(duì)減少。有研究[23]也表明IVIM可以有效識(shí)別IDH狀態(tài)，其中f值A(chǔ)UC達(dá)0.81。吳詩(shī)熳等[24]利用先進(jìn)的影像組學(xué)技術(shù)，從D參數(shù)圖最終篩選了七個(gè)影像特征并建立預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)了對(duì)WHO Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤IDH 突變的預(yù)測(cè)，其AUC 為0.772。因此，IVIM 技術(shù)可以用來(lái)術(shù)前評(píng)估腦膠質(zhì)瘤IDH基因狀態(tài)。

MGMT基因調(diào)控MGMT蛋白的生成，當(dāng)MGMT啟動(dòng)子發(fā)生甲基化時(shí)，MGMT 蛋白產(chǎn)生變少，抑制對(duì)DNA 烷基化損傷的修復(fù)，從而增加患者對(duì)烷基化藥物的敏感性[25]。國(guó)內(nèi)學(xué)者田博聞等[26]表明IVIM預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤MGMT基因具有一定價(jià)值，甲基化組腫瘤較非甲基化組具有較高的rD、rf 值和較低的rD*值。目前，僅有一篇用IVIM評(píng)估腦膠質(zhì)瘤MGMT基因狀態(tài)的研究，將來(lái)需要進(jìn)行更深入的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

Ki-67 是腫瘤細(xì)胞核抗原，反映腫瘤細(xì)胞增殖情況，是腦膠質(zhì)瘤重要的分子標(biāo)志物之一，Ki-67表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤惡性程度呈正比，Ki-67 表達(dá)水平越高，患者預(yù)后越差。研究[27-28]分析發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)與腫瘤D和f值呈中度負(fù)相關(guān)。因此，使用IVIM 技術(shù)評(píng)估腦膠質(zhì)瘤Ki-67 表達(dá)水平有助于了解腫瘤的惡性程度。

在腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后評(píng)估中，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)經(jīng)常與治療后反應(yīng)從影像學(xué)上難以鑒別，治療后反應(yīng)包括假性進(jìn)展或放射性損傷，兩者影像學(xué)表現(xiàn)為腦膠質(zhì)瘤放化療后的異常強(qiáng)化。Kim 等[29]表明IVIM 直方圖信息可以鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)。Miyoshi 等[30]和廖旦等[31]發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組具有較低D 值和較高D*、f值，這表明腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)，大量新生血管形成，導(dǎo)致灌注增高，復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖能力強(qiáng)，細(xì)胞數(shù)目增多、密度增大使D 值減小。還有學(xué)者[32-34]表明IVIM 可用于評(píng)估腦膠質(zhì)瘤的生存期，f 值可能是患者生存期的預(yù)測(cè)因子，這表明腫瘤微血管生成信息會(huì)提示患者預(yù)后情況，由此可推測(cè)IVIM在評(píng)估腦膠質(zhì)瘤預(yù)后方面也存在一定價(jià)值。

3 IVIM的不足與展望

雖然IVIM 較常規(guī)DWI 顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但I(xiàn)VIM 在腦腫瘤中應(yīng)用主要存在以下問(wèn)題。(1)研究中b值數(shù)量及范圍大小選取未達(dá)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；(2)正常腦實(shí)質(zhì)及腫瘤組織的f 值會(huì)受到腦脊液的影響，年齡及腦血流量差異也會(huì)導(dǎo)致腦組織D*值改變；(3)感興趣區(qū)的選擇存在主觀因素。

IVIM 在腦腫瘤鑒別診斷及預(yù)后的研究目前較少，這可能成為將來(lái)的研究思路，此外，吳詩(shī)熳等[24]研究表明，IVIM 聯(lián)合影像組學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)腦膠質(zhì)瘤IDH 狀態(tài)的評(píng)估，因此，IVIM聯(lián)合影像組學(xué)的方法值得應(yīng)用于腦腫瘤其他方面。在另一項(xiàng)研究[35]中表明7.0 T 磁共振下IVIM 將更有利于了解腦組織的微觀結(jié)構(gòu)變化，對(duì)疾病認(rèn)識(shí)具有潛在的臨床意義。

4 總結(jié)

IVIM無(wú)需外源性對(duì)比劑便可無(wú)創(chuàng)量化腦腫瘤的擴(kuò)散和灌注信息，對(duì)了解腦腫瘤生物學(xué)行為提供重要指導(dǎo)，因此，IVIM在腦腫瘤的分級(jí)、鑒別診斷及腦膠質(zhì)瘤預(yù)后評(píng)估中意義重大。隨著相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定及更深入的研究，該技術(shù)定會(huì)提高對(duì)腦腫瘤的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，切實(shí)解決臨床問(wèn)題，為腦腫瘤診療提供更廣闊的前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。