郭昕 韓東梅 趙紅福 程光惠

吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院放射治療科，長春 130033

食管癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，手術和放療是其最主要的根治性治療方案[1]。然而，食管癌發(fā)病較為隱匿，因此，當患者出現(xiàn)相應的臨床癥狀而就診時，有40%～60%的患者在確診時就已處于不可手術的局部晚期階段。對于不可手術的食管癌患者，放療是其最主要的治療方案，其中，近距離放療（brachytherapy，BT）對食管癌患者病灶的治療及癥狀的緩解具有輔助作用。目前，應用BT 治療食管癌的主要方式為聯(lián)合外照射放療（external beam radiotherapy，EBRT）以提高局部劑量，其適用于早期不適宜手術的食管癌患者的根治性治療、特定情況下局部晚期食管癌患者的根治性治療、局部晚期食管癌患者的姑息性治療及復發(fā)轉移灶的治療。我們根據(jù)食管癌的診療指南及相關文獻，從BT 技術、施源器、靶區(qū)勾畫和劑量方案等方面綜述BT在食管癌治療中的應用。

1 BT 技術概述

BT 是將密封的放射源直接放置于需要治療的區(qū)域進行放療的技術，自1901 年BT 首次應用于腫瘤的治療已有100 多年的歷史。BT 具有以下特點：（1）照射范圍內劑量分布不均，近源處局部劑量高，邊緣劑量陡然下降，可有效提高局部控制率（local control rate，LCR），同時，周圍正常組織的受照劑量較低；（2）照射時間較短，可以連續(xù)照射或分次照射，從而為患者提供更方便的治療方式；（3）放射源定位精準，在患者或瘤體發(fā)生移動時，可保持放射源與靶區(qū)的相對位置不變，從而確保治療的精準度。

BT 技術根據(jù)治療方式的不同可以分為腔內BT（intracavitary BT，ICBT）、組織間插植BT（interstitial BT，ISBT）、管內BT 和體表敷貼等。其中，ICBT是在人體自然腔體中，使用腔內施源器將放射源送至需要治療區(qū)域的技術，常用于治療食管癌局部病灶[2]。BT 治療食管癌常用的劑量率可分為高劑量率（＞12 Gy/h）和低劑量率（＜1 Gy/h）。有研究者認為，高劑量率BT 和低劑量率BT 對患者吞咽困難的緩解情況、LCR 及生存情況的差異均無統(tǒng)計學意義[3]，但高劑量率BT 的平均治療時間為0.5 h，低劑量率BT 的平均治療時間為3 h，前者的治療時間更短，可以減少因患者移動導致的放射源偏離，從而實現(xiàn)更為精準的治療，并避免長時間照射所致的其他損傷。此外，高劑量率BT 可以更好地避免對醫(yī)務人員的輻射，故其應用更為廣泛。

2 BT 的放射源、施源器和質量控制

192Ir 是食管癌高劑量率BT 中最常用的放射源，此外，還有252Cf 和60Co 等。252Cf 是一種發(fā)射中子射線的放射性核素，近年來，我國已開始應用基于252Cf 的中子BT。中子BT 是一種高線性能量傳遞的放療方式，可有效殺傷食管癌的耐藥細胞，其被認為是治療食管癌的可靠手段。水是有效的中子屏蔽劑，在治療過程中注入水可降低腫瘤附近正常組織的受照劑量。60Co 是強γ 光子放射源，具有更長的半衰期，但由于其半價層較厚，故需要更厚的屏蔽防護。此外，相較于192Ir，以60Co 作為放射源，在同等治療方案下需要更長的治療時間，但是兩者的治療效果和危及器官受照劑量相似[4]。

對于ICBT 施源器的選擇，美國近距離放射治療學會（American Brachytherapy Society，ABS）指南指出，施源器的直徑一般為6～10 mm。若施源器的直徑太小，則食管黏膜的受照劑量將明顯增加[5]。一項臨床試驗結果顯示，應用直徑＞12 mm 的施源器，可在保證靶區(qū)劑量的同時，減少正常黏膜組織的受照劑量[6]，但應注意大尺寸施源器易引起食管機械損傷，進而導致食管穿孔和食管瘺的形成。此外，還有一種經(jīng)口植入的球囊食管施源器，待球囊施源器插入后再將氣囊充氣以增加食管黏膜與放射源的距離，這種方法不但可以減少正常食管組織的受照劑量，也可以減少因施源器插拔對食管造成的機械損傷，并可以起到固定施源器的作用[7]。

關于劑量參考點的選擇，ABS 指南指出，食管癌BT 的劑量參考點常選定在距離導管中心10 mm處[5]，統(tǒng)一的參考點設置便于與文獻報道的結果進行比較。但也有研究者將劑量參考點選定在黏膜下5 mm 或距離放射源中心9～10 mm 等處[8-10]，這是由于食管壁的厚度一般為10～40 mm，不同患者的腫瘤浸潤程度不同，故采用單一的劑量參考點是不合理的。確定劑量參考點應根據(jù)患者的腫瘤大小、浸潤程度及治療方案來計算劑量分布并進行優(yōu)化。

完善的質量保證和質量控制是實現(xiàn)BT 療效的基本前提。在食管癌BT 中，主要的質量保證項目包括放射源活度的標定、駐留時間和駐留位置的精準度驗證[11]以及施源器偏移量的確定[6]。此外，施源器的固定也非常重要，特別是在治療計劃影像采集完成后，若施源器移動，則會影響劑量的準確傳遞。即使施源器在門齒處固定完好，但由于人體具有柔性，加之治療部位距離門齒較遠，若患者被搬運或其體位發(fā)生變化，則施源器遠端與食管間的位置關系也會發(fā)生一定程度的改變，因此，需要在可見黏膜病變范圍的基礎上進行外擴。關于患者定位和治療體位的確定，一般采用在線方式，即經(jīng)CT 定位后，患者保持平臥狀態(tài)，在治療計劃完成后立即進行治療。此外，施源器的選擇應在考慮食管尺寸的基礎上，盡量選擇較大的型號，這樣既可以避免患者定位和治療期間施源器的橫向位移，又可以在劑量參考點不變的情況下，減少食管黏膜的受照劑量，減輕黏膜的不良反應。BT 與ERBT 的劑量融合需先將各靶區(qū)和器官的劑量換算為2 Gy 分次照射的等效劑量，而后采用直接相加的方法計算各靶區(qū)和器官的累積劑量，以便進行進一步的評估和比較。

3 食管癌BT 的靶區(qū)勾畫

腫瘤范圍需要從沿食管方向（縱向）和垂直食管的方向（橫向）進行確定，評估腫瘤范圍的方法包括食道鏡檢查、腔內超聲、食道透視、MRI、PET 和CT。若以根治性治療為目的，則建議在X 射線影像確定的腫瘤范圍基礎上沿食管方向外擴3～5 cm，或在超聲確定的腫瘤范圍基礎上外擴1～2 cm 作為靶區(qū)的縱向范圍。通常建議在治療分次間調整靶區(qū)范圍，根據(jù)腫瘤體積減小的情況縮小縱向外擴安全邊界。若以姑息性治療為目的，則靶區(qū)縱向范圍應在食道鏡確定的腫瘤范圍基礎上外擴1～2 cm，以減少不良反應[12]。此外，需要確定腫瘤的長徑或外緣與食管中心的距離以評估腫瘤外緣的受照劑量。同樣，為了確定危及器官（氣管和支氣管）的劑量，必須確定施源器中心與它們的最短距離。BT 靶區(qū)在軸向上可根據(jù)腫瘤體積進行調整，但調整的幅度有限，因為對于體積較大的腫瘤，應給予較高的劑量，這會導致施源器附近的危及器官劑量過高。食管癌BT 中，軸向的等劑量線分布通常是以施源器中心為圓心的同心圓。通常情況下，照射區(qū)域是以施源器中心為圓心，劑量參考點與圓心的距離為半徑，靶區(qū)的縱向范圍為高度的圓柱體（兩端面呈凸起狀）。這種劑量分布為標準分布，不依賴于腫瘤的實際形態(tài)。若進行基于腫瘤解剖學結構的個體化BT，則可依據(jù)腫瘤的幾何解剖學結構進行分段化處理，即按照各分段的腫瘤體積來設置劑量參考點。為了避免腫瘤邊緣劑量不足，對于體積較大的腫瘤，可采用影像引導的BT 進行治療。

4 ICBT 在食管癌治療中的應用

根據(jù)ABS 指南，可采用ICBT 治療的食管癌患者的標準如下。適應證：（1）胸內病灶單發(fā)，鱗癌或腺癌均可；（2）原發(fā)腫瘤長徑≤10 cm；（3）腫瘤局限于食管壁以內；（4）無區(qū)域淋巴結或全身轉移。相對適應證：（1）腫瘤侵犯至食管外（如氣管、主動脈和心包），但未見食管瘺；（2）原發(fā)腫瘤長徑＞10 cm；（3）區(qū)域淋巴結轉移；（4）賁門受累。禁忌證：（1）食管瘺；（2）頸段食管腫瘤（此類患者經(jīng)治療可能引起食管瘺）；（3）施源器無法通過的食管阻塞[5]。

4.1 ICBT 在早期食管癌根治性治療中的應用

食管癌治療方案的選擇應根據(jù)患者的疾病分期、病情嚴重程度、共病情況、身體情況以及個人治療意愿進行綜合考慮。對于早期食管癌淺表侵襲（pTis-T1aN0期）的患者，手術切除是首選的治療手段[13]。對于早期不適宜手術的食管癌患者，ABS 指南提出，ICBT 聯(lián)合EBRT 具有較好的療效，可作為備選治療方案[5]。ABS 指南推薦的根治性放療劑量如下：EBRT 總劑量為41.4～50.4 Gy，單次劑量為1.8～2.0 Gy，每周治療5 次，共治療5 周（若患者不接受化療，則總劑量調整為60 Gy，治療6～7 周）。ICBT 一般在患者接受EBRT 后2～3 周進行（高劑量率BT 總劑量為10 Gy，單次劑量為5 Gy，共治療2 次；或劑量率為0.4～1.0 Gy/h 的低劑量率BT，總劑量為20 Gy）[5]。

日本研究者在一項多中心隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，103 例各期食管癌患者在接受總劑量為60 Gy的EBRT 后，一組患者接受增量為10 Gy 的EBRT，另一組患者接受增量為10 Gy 的ICBT，結果顯示，腫瘤長徑≤5 cm 的患者接受增量ICBT 后，2 年和5 年的腫瘤特異生存率均比接受增量EBRT 的患者高（2 年腫瘤特異生存率74.6%vs.39.4%；5 年腫瘤特異生存率64.0%vs. 31.5%）[14]，EBRT 聯(lián)合ICBT 對小體積食管癌患者的療效可能優(yōu)于單獨行EBRT。Wang 等[15]回顧性分析了采用252Cf-ICBT+EBRT 方案治療的545 例食管癌患者的臨床資料，結果表明，患者的中位生存期為21.7 個月，5 年總生存率為32.0%，5 年LCR 為51.4%。其中，Ⅰ～Ⅱ期患者的中位生存期為45.5 個月，5 年總生存率和LCR分別為43.9%和59.9%；而Ⅲ期及以上患者的中位生存期為15.6 個月，5 年總生存率和LCR 分別為23.2%和44.9%。綜上所述，對于早期不適宜手術的食管癌患者，采用EBRT 聯(lián)合ICBT 方案具有較好的生存預后，其療效可能優(yōu)于單獨行EBRT。

4.2 ICBT 在中晚期食管癌根治性治療中的應用

對于cT1b-2N0期的食管癌患者，僅病灶長徑＜2 cm 且高度分化者可行食管切除術；對于cT1b-2N+期或cT3-4aN0/N+期的食管癌患者，可行新輔助放化療+食管切除術，其中無法手術的患者，推薦行根治性同步放化療；對于cT4bN0/N+期的食管癌患者，如功能狀態(tài)評分為0～1，則推薦行根治性同步放化療[16]。中晚期食管癌患者的根治性治療方案應以化療+EBRT 為主，ICBT 作為局部推量，但具體計劃和劑量方案目前尚未統(tǒng)一。

荷蘭的一項研究對62 例不適宜手術的晚期食管癌患者的臨床資料進行了回顧性分析，患者均采用EBRT（總劑量為60 Gy，分30 次完成）+高劑量率BT（總劑量為12 Gy）的治療方案，其平均生存期為15 個月，有38 例（61%）患者出現(xiàn)局部復發(fā)，1、2、5 年的總生存率分別為57%、34%、11%[17]。在印度的一項隨機對照試驗研究中，125 例不適宜手術的晚期食管癌患者均采用了EBRT（總劑量為50 Gy，分25 次完成）+高劑量率BT（總劑量為12 Gy，分2 次完成）的治療方案，若施源器無法通過食管，則增加EBRT 的劑量（10～16 Gy），當患者食管滿足施源器通過要求時再行治療，患者的6 年總生存率達到37.4%[18]。在一項腫瘤放射治療組織的多中心前瞻性研究中，49 例不適宜手術的晚期食管癌患者均采用了同步放化療方案（順鉑+5-氟尿嘧啶聯(lián)合EBRT+高劑量率BT 或低劑量率BT），其中，EBRT 總劑量為50 Gy，分25 次完成；ICBT治療深度為1 cm，高劑量率BT 總劑量為5 Gy，分3 次完成，或劑量率為0.5～1.0 Gy/h 的低劑量率BT，總劑量為20 Gy。結果顯示，患者的中位生存期為11 個月，12 個月總生存率為49%，與治療相關的病死患者5 例、食管瘺患者6 例[19]。綜上，同步化療聯(lián)合EBRT 和ICBT 應用于中晚期食管癌患者的根治性治療，有利于提高患者的LCR 和總生存率，但也可能引起不良反應，故不推薦其作為一線治療方案[20]。

4.3 ICBT 在晚期食管癌姑息性治療中的應用

食管癌患者行EBRT 聯(lián)合化療后的局部治療失敗率為40%～60%，單獨行EBRT 后的局部治療失敗率為68%[21]。局部復發(fā)是食管癌患者治療失敗的主要原因，此外，局部疾病進展和遠處轉移也可能導致治療失敗。食管癌治療失敗后的再治療方案主要包括手術治療、化療、放療及其他姑息性治療，但是對于具體治療方案的選擇尚無明確共識。手術治療對食管癌復發(fā)患者具有較好的療效，一項多中心研究結果顯示，經(jīng)手術治療的食管癌復發(fā)患者的3 年總生存率超過40%[22]，但適合行復發(fā)后挽救性食管切除術的患者很少[23]，且手術治療可能增加嚴重并發(fā)癥（如食管瘺和出血等）的發(fā)生率[22]?；熞渤Ｗ鳛樾蠩BRT 或手術根治性治療后局部復發(fā)患者的姑息性治療方式，但其療效不佳[24]。有研究結果顯示，相比于手術和放化療，局部復發(fā)患者單獨行化療可能是影響其生存的危險因素之一[25]。對于不適宜手術和其他根治性治療的晚期食管癌患者，ICBT 是最常用的姑息性治療方案[9]。放療后局部復發(fā)的食管癌患者行ICBT 后的18 個月總生存率為55.6%，ICBT 可能是放療后局部復發(fā)的食管癌患者最有效的治療方案[7]。

晚期食管癌患者常伴有食管梗阻和吞咽困難等癥狀，嚴重影響生活質量。歐洲腫瘤內科學會和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南推薦對此類患者行ICBT，其能有效緩解晚期患者的食管梗阻等癥狀[26-27]。有研究結果表明，與單獨行EBRT 和植入支架相比，行ICBT 可以獲得較好的預后，患者的預期壽命延長[28]。盡管上述指南強烈推薦行ICBT 對晚期食管癌患者進行姑息性治療，但由于臨床經(jīng)驗的缺乏，其應用并不廣泛，研究者對意大利40 家應用BT的放療中心進行調查發(fā)現(xiàn)，僅17.5%（7/40）的中心對晚期食管癌患者行ICBT，僅7.5%（3/40）的中心將ICBT 作為食管癌的一線姑息性治療方案[29]。

關于姑息性治療中ICBT 的劑量，ABS 指南推薦如下：（1）對于接受過EBRT 或預期生存期＜6 個月的患者，可行高劑量率BT，總劑量為10～14 Gy，照射1～2 次，也可行劑量率為0.4～1.0 Gy/h 的低劑量率BT，總劑量為20～40 Gy；（2）對于未接受過EBRT 的患者，可行EBRT，總劑量為30～40 Gy，單次劑量為2～3 Gy，每周治療5 次，共治療5 周，隨后行ICBT（一般在患者接受EBRT 后2～3 周進行），高劑量率BT 總劑量為10～14 Gy，照射1～2 次，或劑量率為0.4～1.0 Gy/h 的低劑量率BT，總劑量為20～25 Gy；（3）對于未接受過EBRT 且預期生存期＞6 個月的患者，可采用EBRT 根治性治療方案[5]。此外，也有研究者認為，ICBT（總劑量為8 Gy，分3 次完成）聯(lián)合植入自膨式金屬支架可以快速緩解食管癌患者的吞咽困難等癥狀[30]。氬等離子凝固也是治療食管癌患者吞咽困難的重要方法，有研究結果顯示，高劑量率BT（總劑量為12 Gy）聯(lián)合氬等離子凝固與單獨行氬等離子凝固治療相比，盡管患者的總生存期和吞咽困難緩解率的差異無統(tǒng)計學意義，但前者引起的并發(fā)癥更少，患者的生活質量也更高[31]。

一項納入了9 項研究的Meta 分析結果顯示，623 例因食管癌導致吞咽困難的患者接受了總劑量為12～21 Gy 的ICBT，治療后1、3、6、9、12 個月的無吞咽困難率分別為86.9%、67.2%、47.4%、37.6%、29.4%；此外，142 例（22.6%）患者發(fā)生了不良反應，其中，76 例患者發(fā)生了ICBT 引起的食管狹窄，52 例患者發(fā)生了食管瘺，12 例患者發(fā)生了食管穿孔和出血等其他并發(fā)癥[9]。另一項納入了7 項隨機對照研究的Meta 分析結果顯示，905例患者經(jīng)ICBT 姑息性治療后的中位無吞咽困難期為99 d，不良反應食管瘺、食管狹窄的發(fā)生率分別為8.3%、12.2%[32]。此外，也有研究者發(fā)現(xiàn)，30 例晚期食管癌患者行高劑量率BT（總劑量為8 Gy，分2 次完成）后的中位生存期為165（128～195） d，通過生活質量調查發(fā)現(xiàn)，患者在感覺、睡眠、飲食以及社交生活方面均有改善，且吞咽困難癥狀改善明顯[33]。上述研究結果表明，ICBT 對于改善患者的吞咽困難癥狀及延長患者的生存期具有顯著效果，且不良反應的發(fā)生率較低，故可作為晚期食管癌患者姑息性治療的首選方案。

5 ISBT 在食管癌治療中的應用

晚期食管癌患者可能發(fā)生遠處轉移，常見的轉移部位包括淋巴結、肺和肝等。遠處轉移是影響患者生存的重要危險因素，及時干預寡轉移灶可延長患者的生存期。ISBT 聯(lián)合或不聯(lián)合EBRT 可用于淺表淋巴結（如頸部淋巴結、腋窩淋巴結和腹股溝淋巴結等）轉移灶、貼近胸壁的肺轉移灶以及部位合適的肝轉移灶等的治療。日本研究者報道了2 例行單次高劑量率ISBT 治療食管氣管旁淋巴結轉移的食管癌患者，其具有較好的療效，分別隨訪8、9 個月，患者均未出現(xiàn)淋巴結復發(fā)[34]。吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院采用超聲引導的高劑量率ISBT 治療了7 例頸部淋巴結轉移的患者、3 例鎖骨上淋巴結轉移的患者及1 例左側腹股溝淋巴結轉移的患者，患者局部預后均較好[35]。上述研究結果表明，ISBT對食管癌常見的淋巴結轉移具有較好的療效，可以考慮作為備選治療方案，但是目前相關的研究和應用較少，ISBT 在食管癌治療中的應用仍有待進一步探究。

6 BT 治療食管癌所致的不良反應及處理方法

BT 治療食管癌所致的不良反應主要與食管的局部輻射反應有關，研究結果顯示，單獨行BT 所致的不良反應發(fā)生率為7%～25%[15]。BT 在與EBRT和（或）化療聯(lián)合時，其累積的不良反應很難量化，但我們可以認為，BT 推量是不良反應發(fā)生率升高的危險因素。故每次行BT 前都應對患者進行食管鏡檢查，以避免出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。

BT 所致的急性不良反應主要包括吞咽困難、咳嗽、感染、局部壞死、出血、胸骨后疼痛和食管瘺等，均可能發(fā)生在放療期間，多數(shù)發(fā)生在放療后1～2 周。食管瘺、氣管-支氣管瘺和大出血是較為嚴重的不良反應，其主要危險因素與食管癌本身相關，晚期食管癌浸潤較深，可引起食管壁或氣管壁變薄，當患者劇烈咳嗽和吞咽時，管腔內氣壓升高，從而導致食管瘺、氣管-支氣管瘺和大出血的發(fā)生。此外，食管潰瘍（尤其是較大、較深的潰瘍）也是造成食管瘺、氣管-支氣管瘺和大出血的主要危險因素，這主要是由于潰瘍更易合并感染，從而引起食管瘺和大出血的發(fā)生。研究結果表明，出現(xiàn)食管瘺的患者常伴有潰瘍（64.7%）[36]。其他可能的危險因素還包括二程放療、生物劑量＞100 Gy、同步化療和淋巴累及等。BT 所致的晚期不良反應包括慢性吞咽困難、慢性食管狹窄、食管潰瘍、食管瘺、氣管-支氣管瘺和胸膜瘺等，癥狀一般在治療后幾個月至1 年出現(xiàn)，慢性吞咽困難和慢性食管狹窄較為常見，但很難得到控制，患者需終身反復擴張食管。

當BT 所致的急性不良反應越來越嚴重，尤其當患者出現(xiàn)放射性潰瘍時，必須暫?；蛉∠委?。不良反應的保守治療需戒煙、酒以及禁食酸性、辛辣和過甜的食物，并針對患者的癥狀進行系統(tǒng)性的抑酸（如H2 受體阻滯劑和質子泵抑制劑）、鎮(zhèn)痛（如間苯二酚）、抗炎（如布洛芬）、抗真菌（如氟康唑）和解痙攣（如丁基東莨菪堿）等藥物治療，其可在1～2 周內改善癥狀。對于食管瘺和氣管-支氣管瘺患者，可使用氣管或食管支架治療瘺管，其既可以封閉瘺口，又可以保持管腔通暢，但患者仍可能出現(xiàn)吸入性肺炎或縱隔炎等無法控制的情況，并可能在幾周內導致患者死亡。此外，對于難治性放療后疼痛綜合征患者，需長期使用嗎啡衍生物鎮(zhèn)痛。若患者完全無法吞咽，則需要通過鼻胃管、胃造瘺、腸造瘺或腸外營養(yǎng)確?；颊叩臓I養(yǎng)攝入。

7 小結與展望

放療是治療食管癌的重要手段，以EBRT 為主。BT 作為放療的分支，是EBRT 的補充。對于部分不可手術的食管癌患者的根治性治療，如果行EBRT 后腫瘤體積縮小的效果不佳，可行ICBT提高局部劑量以進一步提高LCR。ICBT 主要應用于行EBRT 后局部復發(fā)的食管癌患者及晚期食管癌患者的姑息性治療，其可降低局部復發(fā)率，緩解患者食管狹窄和吞咽困難等癥狀，延長患者的生存期并提高生活質量。對于有淋巴結或遠處轉移的食管癌患者，恰當?shù)匦蠭SBT 可得到較高的LCR。但由于資源、技術、設備和風險等原因，目前BT 在食管癌治療中的應用并不廣泛，需要更多大樣本量的隨機對照研究進行進一步探索。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明郭昕負責文獻的檢索、綜述的撰寫；韓東梅負責文獻的校對、綜述的審閱；趙紅福負責綜述的撰寫與修訂；程光惠負責命題的提出、綜述的修訂。