辛五群 陳曉 湯金星 徐高俊 周振強 何苡

目前，肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中分別占19.90%和26.20%，在全球范圍內約占所有惡性腫瘤總診斷率的13%[1]。在肺癌的各個病理類型中，非小細胞肺癌發(fā)病率最高。針對早中期的肺癌，根治性肺葉切除術+淋巴結清掃術被公認為首選的治療手段，近年來隨著肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，肺癌手術也隨之增多，術后并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之上升，其中肺葉切除術后持續(xù)性咳嗽(cough after pulmonary resection，CAP)是術后最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可達25%～50%[2]。CAP是指肺癌患者行根治性肺葉切除術后咳嗽癥狀持續(xù)2周以上，術后胸部影像學檢查無異常，排除患者術前呼吸道疾病等內科因素、口服血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物因素[2]。術后適度咳嗽有助于促進肺復張和排痰預防肺部感染，但是術后的持續(xù)性咳嗽會增加術后疼痛，增加胸腔引流管拔除后引流管口漏氣的風險，甚至影響患者睡眠質量，延緩手術切口愈合時間，延長術后康復周期[3]。目前，CAP的發(fā)生機制尚未明確，有研究認為CAP的發(fā)生與術中的氣管反復牽拉、淋巴結清掃、氣管殘端的縫線固定等因素有關[4]。本研究回顧性分析河南省人民醫(yī)院胸外科行肺癌手術治療患者的臨床資料，研究影響CAP發(fā)生的因素，為臨床干預提供參考依據(jù)。

對象和方法

一、資料收集

1. 研究對象：2017年4月至2019年10月河南省人民醫(yī)院胸外科因肺癌行胸腔鏡肺葉切除術+淋巴結清掃術的患者共1547例。符合入選標準的患者925例，根據(jù)排除標準排除355例，最終納入570例。其中，男279例，女291例；年齡31～88歲，平均年齡(57.70±8.95)歲，按照CAP診斷標準，入選CAP組163例，入選非CAP組407例。

2. 入選標準：因肺癌行胸腔鏡肺切除術的患者，術后病理診斷為惡性腫瘤且符合CAP的診斷標準[2]。CAP診斷標準：(1)術前無明顯咳嗽病史; (2)術后咳嗽持續(xù)時間在2周以上。

3. 排除標準：(1)術前已有咳嗽癥狀或慢性咳嗽病史；(2)術前患有支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?3)術前口服血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物的患者；(4)內科及口服其他藥物因素所致的咳嗽；(5)術后出現(xiàn)肺部感染的患者；(6)腫瘤于氣管內或其他部位復發(fā);(7)失訪及死亡患者。

二、研究方法

1. 手術方法：全身麻醉后采用雙腔氣管插管，健側臥位。570例患者均采用電視胸腔鏡手術，將胸腔第2、4、7組淋巴結定義為氣管樹周圍淋巴結，有上述任意一組被采樣定為有氣管樹周圍淋巴結清掃，反之(如早期腫瘤僅行淋巴結采樣)定義為無氣管樹周圍淋巴結清掃，手術結束時于腔鏡孔放置F28胸腔引流管。當胸腔引流管引流量≤200 ml/d、胸部X線檢查顯示肺復張良好且咳嗽無氣泡溢出時拔除胸腔引流管；拔除胸腔引流管3 d后若出現(xiàn)中等量或以上的胸腔積液和(或)氣胸稱為術后并發(fā)胸腔積液和(或)氣胸，反之稱為術后無胸腔積液和(或)氣胸。

2. 咳嗽評價方法：本研究咳嗽評價方法采用中文版萊斯特咳嗽量表(MandarinChineseversionoftheLeicestercoughquestionnaire，LCQ-MC)[5]的標準進行回訪，記錄患者術后第一次出現(xiàn)咳嗽癥狀的時間及持續(xù)時間。

3. 相關依據(jù)：本研究淋巴結分組依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的標準[6]；縱隔淋巴結清掃依據(jù)美國大學外科醫(yī)生腫瘤協(xié)作組(American College of Surgeons Oncology Group，ACSOG)的Z0030標準[7]；肺癌TNM分期根據(jù)IASLC第八版TNM分期方案[8]。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、患者一般資料

570例患者中,發(fā)生CAP的患者163例，占28.60%。其中，有吸煙史的患者297例，無吸煙史的患者273例；術后病理顯示腺癌467例，鱗癌53例，小細胞肺癌14例，其他病理類型(包括大細胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌等)36例；TNM分期顯示，Ⅰ期共396例，Ⅱ期共62例，Ⅲ期共88例，Ⅳ期共24例。570例患者手術時間M(Q1，Q3)為124(92，153) min；平均麻醉時間為(189.33±50.28) min；CAP發(fā)生的時間M(Q1，Q3)為6(4，7) d。

二、單因素分析

采用ROC曲線分析患者年齡特征，曲線下面積為0.779(95%CI：0.738～0.820，P<0.001)，當最佳截點為60歲時，敏感度為69.9%，特異度為73.5%(圖1)；麻醉時間顯示，曲線下面積為0.732(95%CI：0.687～0.777，P<0.001)，當最佳截點為196.36 min時，敏感度為71.8%，特異度為62.7%(圖2)；BMI顯示，曲線下面積為0.853(95%CI：0.819～0.887，P<0.001)，當最佳截點為24.28時，敏感度為71.8%，特異度為83.5%(圖3)。單因素分析顯示，年齡、BMI、吸煙史、麻醉時間、手術側、手術肺葉、清掃氣管周圍淋巴結、術后并發(fā)胸腔積液和(或)氣胸差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。見表1。

三、多因素分析

對單因素分析具有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析，變量賦值見表2。多因素分析顯示，年齡<60歲、BMI<24.28、無吸煙史、右側手術、上葉手術、麻醉時間≥196.36 min、術中清掃氣管周圍淋巴結為CAP發(fā)生的獨立危險因素(P值均<0.05)。見表3。

圖1 受試者年齡工作特征曲線圖

圖2 受試者麻醉時間工作特征曲線圖

圖3 受試者BMI工作特征曲線圖

討 論

咳嗽是機體的一種重要且復雜的防御性反射，也是肺癌患者就診時主訴的主要癥狀，其反射弧的感受器位于氣道上皮，當受到外界因素刺激時，咳嗽感受器傳入沖動[9]，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入中樞，經(jīng)中樞處理后又經(jīng)迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)及脊神經(jīng)的運動支傳至效應器即呼吸肌，從而產(chǎn)生咳嗽癥狀[10]。胸腔手術術后適度咳嗽有助于促進肺復張和排痰預防肺部感染，加速患者的康復，過度激烈或者過長時間的咳嗽會給患者帶來負面的影響，比如增加患者的疼痛及胸腔引流管拔除后引流管口漏氣的風險，長時間的咳嗽也會影響患者睡眠及日常生活，延緩手術切口愈合，術后恢復時間延長。現(xiàn)有CAP相關的研究較少，流行病學特點與發(fā)病機制也尚未明確。2005年Sawabata等[2]的研究首次對CAP給出了初步定義，其研究結果顯示CAP的發(fā)生率約為50%。2004年Sarna等[11]的研究結果顯示CAP的發(fā)生率為25%。本研究CAP的發(fā)生率為28.60%，符合既往研究結果，CAP發(fā)生的時間為術后6(4，7) d，而術后常規(guī)拔出胸腔引流管的時間為術后第四天，根據(jù)觀察，CAP多發(fā)生于胸腔引流管拔出之后是因為拔管前囑患者主動咳嗽掩蓋了CAP的癥狀。

表1 570例肺癌患者術后繼發(fā)CAP的單因素分析

續(xù)表1

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 570例肺癌患者術后繼發(fā)CAP的多因素logistic回歸分析

目前CAP的發(fā)病機制尚未明確，相關研究顯示CAP的發(fā)生與淋巴結的清掃有密切關系[2]。Huang等[12]的研究推斷，CAP的發(fā)生與淋巴結清掃后氣管裸露有關，并在手術方式上做了改進，用自體脂肪填塞氣管旁淋巴結切除部位，并取得一定療效。本研究結果中右側胸腔肺癌手術CAP發(fā)生率高于左側，差異有統(tǒng)計學意義，筆者推測原因為清掃右側胸腔氣管周圍淋巴結時比左側多清掃了第2、4組淋巴結，氣管暴露程度大于左側，因此術中清掃氣管周圍淋巴結是CAP發(fā)生的獨立危險因素。

外科手術中常用到氣管插管，而胸科手術因需要單側肺通氣需要單腔氣管插管，因此插管深度比普通外科手術更深，插管相關的氣管黏膜損傷也就更大，且損傷程度與麻醉時間呈正相關，患者對這種損傷的耐受程度存在差異，大多數(shù)患者術后不需要特殊的處理[13]，或者僅做霧化吸入就可改善。本研究對術后發(fā)生CAP的麻醉時間進行回歸分析，提示麻醉時間過長是發(fā)生CAP的獨立危險因素。本研究中對吸煙史進行回歸分析，顯示術前無吸煙史的患者發(fā)生CAP的風險更大，與Achilleos[14]的結論相反，原因可能為長期吸煙的患者，氣管黏膜鱗狀上皮化生，對理化刺激因素的敏感度降低，氣管插管的耐受度增加。術前有吸煙史的患者反而發(fā)生CAP的風險更低。

肺葉切除后胸腔原有解剖結構的改變可能是導致CAP 發(fā)生的另一個關鍵因素[15]，肺葉切除后原位形成一個殘腔，患側胸腔壓力小于健側，機體通過某些代償機制填充殘腔，比如胸腔積液、剩余肺膨脹、縱隔移位、膈肌抬高，長期的生理解剖改變會導致氣管扭曲畸形，增加 CAP 發(fā)生的風險。本研究結果顯示，右肺上葉手術會增加CAP發(fā)生的風險，原因可能是在單肺葉切除的情況下，上葉切除后形成的殘腔體積更大；BMI≥24.28會降低CAP發(fā)生的風險，原因可能是肥胖的患者胸腔內脂肪分布較多，可以更好地填充殘腔，減少解剖生理改變；此外，胸腔脂肪可以對氣管殘端起到包埋的作用，使氣管殘端受到的刺激減小。因此，筆者推測術后殘腔越大，生理解剖改變越嚴重，發(fā)生CAP的風險可能越高。

本次研究樣本量較大，分析了氣管周圍淋巴結的清掃和麻醉時間對CAP發(fā)生的影響，具有一定的可信度。本研究尚存在諸多不足之處，作為單中心回顧性研究可能存在一定的選擇偏倚；未分析在麻醉過程中使用麻藥種類及劑量等因素；只探索了可能影響CAP發(fā)生的因素而未對CAP發(fā)生的機制做進一步研究。

綜上所述，CAP是肺癌肺葉切除術后一種常見的并發(fā)癥，年齡<60歲、BMI<24.28、右側手術、上葉手術、無吸煙史、麻醉時間≥196.36 min、術中清掃氣管周圍淋巴結的患者更容易發(fā)生術后持續(xù)性咳嗽，較短的手術麻醉時間、用胸腔脂肪包埋氣管殘端，以及清掃氣管周圍淋巴結時減少能量器械對支氣管的損傷可降低CAP發(fā)生的風險。

志謝本研究得到河南省人民醫(yī)院張曉菊教授和李丹丹老師的悉心指導和幫助。