王新桐，車春莉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱150000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以呼吸道癥狀為主的呼吸系統(tǒng)疾病，是全球第三大死亡原因[1]。主要特征為持續(xù)且漸進(jìn)性發(fā)展的氣流受限，通常是由于長期吸入有毒顆?；驓怏w引起的慢性氣道炎癥性疾病[1-2]。吸煙是慢性阻塞性肺疾病發(fā)病最重要的環(huán)境危險(xiǎn)因素，煙草中的有毒物質(zhì)可加劇慢性阻塞性肺疾病氣道炎性改變[2-3]。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)作為紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)[4]，可以預(yù)測慢性阻塞性肺疾病病情嚴(yán)重程度以及死亡率，吸煙對(duì)紅細(xì)胞分布寬度會(huì)產(chǎn)生一定影響，本文將圍繞吸煙導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度改變以及紅細(xì)胞分布寬度與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 紅細(xì)胞分布寬度的概述

RDW是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的組成部分，是紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)[4]，RDW異常增高提示紅細(xì)胞功能異常、紅細(xì)胞破壞增加或紅細(xì)胞壽命縮短[4]，且數(shù)值越高，表明存在某種病理改變可能性越大。該參數(shù)通常用于貧血的鑒別診斷與分類，近來有研究顯示RDW與慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞、肺心病、右心室功能不全、心力衰竭、腦卒中等疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)后以及死亡率相關(guān)[5-6]。Hu G-P[7]、Rahimirad Shaghayegh[8]的研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度是慢性阻塞性肺疾病病情嚴(yán)重程度以及死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

2 吸煙與COPD患者紅細(xì)胞分布寬度改變的相關(guān)性

RDW的增加反映了紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的嚴(yán)重失調(diào)，紅細(xì)胞生成能力受損以及紅細(xì)胞代謝和存活異常，這可能是由多種原因引起的，包括端粒長度縮短、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、紅細(xì)胞破碎、營養(yǎng)不良、高血壓、血脂異常和促紅細(xì)胞生成素功能異常等[10]。Epstein[11]等認(rèn)為COPD患者RDW升高主要與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、低氧血癥及營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)[11-12]。

2.1 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激被認(rèn)為是RDW的重要決定因素[12]，可能導(dǎo)致COPD患者RDW水平升高[4]。在健康者的肺部，抗氧化劑(例如超氧化物歧化酶，過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等)可以中和部分氧化物的氧化作用，是內(nèi)源性生物防御系統(tǒng)，氧化劑的增加和抗氧化劑的減少會(huì)引起氧化應(yīng)激[2]。吸煙的COPD患者氧化應(yīng)激的外部氧化物來源主要是煙草中的高濃度氧化劑，煙草中含有大量活性氧(ROS)，長期大量吸煙增加了氣道ROS濃度，ROS過度積累會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的異常表達(dá)，從而高表達(dá)炎癥相關(guān)基因，引起氣道黏液分泌增加以及抗蛋白酶失活，原有的防御系統(tǒng)難以抵抗，高濃度氧化劑和內(nèi)源性抗氧化劑之間失衡[13-14]，氧化應(yīng)激增強(qiáng)。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與紅細(xì)胞黏附作用增強(qiáng)，破壞紅細(xì)胞膜，增加紅細(xì)胞膜脆性，使紅細(xì)胞變形能力減弱，紅細(xì)胞異質(zhì)性增加，RDW 升高[9]。ROS 是一種高度不穩(wěn)定的活性分子,其對(duì)生物膜的損傷主要使膜脂質(zhì)中的多不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化作用，造成脂質(zhì)損失、分布不對(duì)稱以及細(xì)胞骨架重新排列，使細(xì)胞膜失去彈性，喪失與細(xì)胞骨架系統(tǒng)變化相關(guān)的可塑性及變形性[9]，在通過狹窄的毛細(xì)血管網(wǎng)時(shí)，細(xì)胞膜脆性增加，很容易被機(jī)械力所破壞，RDW升高。煙草中的高濃度ROS導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙[2,15]，破壞細(xì)胞外基質(zhì)，抑制紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增加，進(jìn)一步使RDW升高。

2.2 炎癥反應(yīng)COPD是一種由于煙草暴露引起的免疫炎癥性疾病，是一種慢性氣道炎癥反應(yīng)與全身持續(xù)炎性反應(yīng)并存的疾病[14,16]。煙草中的有毒物質(zhì)加劇Th17 /Treg T 細(xì)胞亞群平衡向 Th17 轉(zhuǎn)化，從而加劇慢性阻塞性肺疾病氣道及全身的炎癥反應(yīng)[3]。Gindele等[17]的研究表明，接觸香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致氣道上皮纖毛縮短，纖毛運(yùn)動(dòng)功能受損，進(jìn)而黏膜纖毛清除率降低，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增生和化生，黏液分泌增多，肺通氣功能障礙和纖毛去除黏液能力減弱[18]，影響上皮微環(huán)境。有文獻(xiàn)提出“惡性循環(huán)”的說法[19]，由于長期接觸煙霧等物質(zhì)，氣道上皮的黏膜纖毛清除功能障礙，病原體入侵后定植在呼吸道，進(jìn)一步損害黏膜纖毛清除功能。同時(shí)由于纖毛清除黏液的能力減弱，導(dǎo)致氣道黏液堆積，吞噬細(xì)胞的吞噬功能受損，進(jìn)一步降低宿主免疫力，微生物進(jìn)入人體下呼吸道，定植在下呼吸道，使呼吸道微生態(tài)失衡，最終導(dǎo)致人體呼吸道持續(xù)慢性炎癥。煙草中的顆粒性物質(zhì)進(jìn)入肺泡，激活組織中的巨噬細(xì)胞，活化的肺泡巨噬細(xì)胞促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-8等趨化介質(zhì)的合成釋放，將各種炎性細(xì)胞吸附到氣道中，從而放大機(jī)體炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13,20]，釋放更多的炎性因子，進(jìn)而抑制紅細(xì)胞生成以及加速紅細(xì)胞的凋亡并影響紅細(xì)胞膜的可變形性[8]。炎性細(xì)胞因子可以通過兩種途徑抑制紅細(xì)胞生成：第一，抑制腎臟和肝臟促紅細(xì)胞生成素(EPO)基因的轉(zhuǎn)錄；第二，抑制骨髓中的類紅細(xì)胞成熟[21]。研究表明TNF-a、IL-1b、IL-6和IL-8可產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)誘導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟過程[5,21]。未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，紅細(xì)胞大小離散程度增加，RDW升高。氧自由基能使紅細(xì)胞的脆性增加,可塑變形性減弱，在外周血液循環(huán)中所能承受的機(jī)械壓力降低,紅細(xì)胞凋亡速度增加，RDW的異質(zhì)性升高[15];炎癥狀態(tài)下鐵的含量下降[19]，且氧自由基影響鐵代謝，鐵代謝異常會(huì)影響紅細(xì)胞的生成并引起結(jié)構(gòu)改變，使紅細(xì)胞異質(zhì)性增大，即RDW升高。

2.4 營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良是COPD的合并癥之一，COPD患者多因疾病的消耗、食欲減退、攝入不足等導(dǎo)致營養(yǎng)狀態(tài)差。(1)能量消耗增加：瘦素是由脂肪組織合成的蛋白質(zhì)，在能量代謝中起重要作用。近來發(fā)現(xiàn)瘦素與RDW存在相關(guān)性，長期吸煙的COPD患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)會(huì)增加瘦素濃度，瘦素通過促進(jìn)內(nèi)皮素-1分泌，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，RDW升高[25]。(2)攝入不足：呼吸困難、咳嗽以及肌肉疲勞可引起咀嚼和吞咽困難，進(jìn)而導(dǎo)致食物攝入不足[26]，鐵、葉酸、維生素B12、蛋白質(zhì)等造血的必要原料缺乏，加之長期吸煙致人體葉酸處于較低水平、影響鐵代謝，紅細(xì)胞合成以及進(jìn)一步成熟障礙[4]，RDW升高。營養(yǎng)缺乏會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞形成受損，進(jìn)而導(dǎo)致異質(zhì)紅細(xì)胞數(shù)量增加及RDW增加[8]。

3 RDW與COPD合并癥的相關(guān)性

3.1 肺動(dòng)脈高壓(PH)肺動(dòng)脈高壓是COPD晚期并發(fā)癥，香煙煙霧直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，造成肺血管損傷[27]。研究表明吸煙的COPD患者存在肺血管結(jié)構(gòu)異常和血管內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致肺血管收縮、血管內(nèi)皮收縮因子和舒張因子失衡及血管阻力增加進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，進(jìn)一步發(fā)展成右心室功能不全，這是影響COPD患者預(yù)后以及導(dǎo)致患者死亡的主要原因[27-28]。近來提倡RDW作為COPD高?；颊逷H事件早期檢測的生物標(biāo)志物[29]。梁彩妮等[30]證實(shí)RDW對(duì)COPD患者繼發(fā)PH的發(fā)生發(fā)展能進(jìn)行有效預(yù)測，且與PH的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Isa Sincer[31]發(fā)現(xiàn)RDW與COPD繼發(fā)PH強(qiáng)獨(dú)立相關(guān)，其作為預(yù)后指標(biāo)優(yōu)于N端利鈉肽前體，并證明了高RDW值是COPD患者與右心室功能不全獨(dú)立相關(guān)的唯一參數(shù)。Ozgul等[5]發(fā)現(xiàn)RDW與COPD繼發(fā)的PH密切相關(guān)，且是穩(wěn)定期COPD患者右心室功能不全和心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子。Yang等[4]發(fā)現(xiàn)當(dāng)RDW的最佳臨界值為14.65時(shí)，用于診斷COPD患者PH的RDW的曲線下面積(AUC)為0.749±0.054(P<0.001)，敏感性和特異性分別為69.2%和82.8%，進(jìn)而證實(shí)RDW是PH的獨(dú)立的預(yù)測因子。

3.2 肺源性心臟病(PHD)COPD由于持續(xù)慢性乏氧狀態(tài)、高碳酸血癥和酸中毒等并發(fā)癥導(dǎo)致肺血管重塑，加劇肺血管阻力，PH最終進(jìn)展為PHD。TAO[29]等回顧性分析229名COPD患者，發(fā)現(xiàn)MPV和RDW聯(lián)合用于預(yù)測COPD患者的PHD的ROC曲線的AUC為0.900，95%CI：0.846-0.954(P≤0.001)，敏感性為76.8%，特異性為99.4%，RDW可預(yù)測COPD患者中PHD的發(fā)生，且與COPD繼發(fā)的PHD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。王新等[32]研究發(fā)現(xiàn)RDW 水平可以在一定程度上反映 COPD 合并PHD患者病情的嚴(yán)重程度，是評(píng)估病情的重要指標(biāo)。阮明明[24]的研究證實(shí)COPD并發(fā)PHD患者RDW顯著高于未并發(fā)者，RDW對(duì)COPD并發(fā)PHD具有診斷價(jià)值，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PHD患者RDW升高的機(jī)制是神經(jīng)內(nèi)分泌激活機(jī)制占主導(dǎo)地位，這也為有針對(duì)性的干預(yù)COPD并發(fā)PHD提供了新的研究方向。

4 RDW與COPD的相關(guān)研究進(jìn)展

最初RDW僅用于貧血的鑒別診斷以及分類，近來研究顯示RDW與COPD的嚴(yán)重程度、預(yù)后以及死亡率相關(guān)[5-6]。

4.1 RDW與COPD嚴(yán)重程度的相關(guān)研究進(jìn)展Serdar Kalemci[33]等回顧性研究發(fā)現(xiàn)RDW隨著COPD病情嚴(yán)重程度的增加而增加，證明RDW可以用作評(píng)估COPD嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。KC Tertemiz[34]回顧性分析結(jié)果RDW與六分鐘步行測試、肺功能參數(shù)、血氧飽和度呈負(fù)相關(guān),與BODE指數(shù)及GOLD分級(jí)呈正相關(guān),同樣證明了COPD患者的RDW水平升高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

4.2 RDW與COPD預(yù)后的相關(guān)研究進(jìn)展國內(nèi)外進(jìn)行了時(shí)間不等的回顧性或前瞻性研究，無論是從短期還是長期來看，RDW均是COPD患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。首先國外的Danny Epstein等[11]對(duì)539名慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的患者進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)RDW超過14.3%時(shí)60天的再入院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，其敏感性為68.92%，特異性為48.94%，進(jìn)而得出結(jié)論：RDW可以作為AECOPD患者出院60天內(nèi)不良預(yù)后(再入院或死亡)的獨(dú)立預(yù)測因子。隨后宋雨等[35]將543例AECOPD患者隨訪時(shí)間增加到6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)RDW是AECOPD患者出院后再次急性加重以及的死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.303，95%CI:1.123-1.513)。也有學(xué)者針對(duì)RDW進(jìn)行了前瞻性的研究，如Hu G-P等[7]對(duì)447個(gè)AECOPD患者院內(nèi)死亡率及一年死亡率進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RDW是一年死亡率及院內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。國內(nèi)外對(duì)COPD患者長期生存率也進(jìn)行了研究，Seyhan等[36]發(fā)現(xiàn)高RDW組(RDW>15.5%)COPD患者5年生存率明顯低于低RDW組 (RDW≤15.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Tertemiz K C[34]進(jìn)行了更長時(shí)間的研究，將385名COPD患者分為兩組，RDW≤14.3%時(shí)9年生存率是75%，RDW>14.3%時(shí)9年生存率是31%。

5 總結(jié)

綜上，COPD是一種不完全可逆的疾病，目前尚無治愈的方法，也沒有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)肺功能的下降,因此尋找與COPD相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)，對(duì)其嚴(yán)重程度、并發(fā)癥以及預(yù)后進(jìn)行監(jiān)測與預(yù)判尤為重要。RDW作為一種便捷的檢測指標(biāo)，與COPD相關(guān)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、低氧血癥及營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)，且與吸煙存在相關(guān)性。吸煙能通過大量產(chǎn)生氧自由基及活性氧而加劇氧化應(yīng)激，降低人體免疫功能造成免疫穩(wěn)態(tài)的失衡導(dǎo)致持續(xù)慢性炎癥，進(jìn)一步影響RDW的改變。RDW是COPD病情嚴(yán)重程度及病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，對(duì)COPD患者病情進(jìn)展以及預(yù)后的評(píng)估具有重大意義。RDW與COPD合并癥的風(fēng)險(xiǎn)性及病情進(jìn)展密切相關(guān)，RDW對(duì)COPD患者具有較高臨床診斷價(jià)值?，F(xiàn)階段臨床上針對(duì)RDW增加的相關(guān)機(jī)制指導(dǎo)COPD患者的治療仍缺乏研究，特別是針對(duì)氧化應(yīng)激以及低氧血癥方面還需要不斷的探索與研究。