馬陽陽，李松濤，陳文鴻，王 軍，杜建時(shí)，趙 晴*

[吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.南湖神經(jīng)內(nèi)科(吉林省記憶與認(rèn)知障礙疾病工程實(shí)驗(yàn)室)；2.骨科；3.淋巴血管外科(吉林省淋巴外科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林省淋巴外科工程實(shí)驗(yàn)室)，吉林 長(zhǎng)春130033]

急性腦梗死多發(fā)生于老年人，其病因多種多樣，主要包括大腦動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞和小動(dòng)脈閉塞。針對(duì)不同病因的治療和預(yù)防不同，因此，對(duì)于不同類型的腦梗死病因診斷非常重要。TOAST分型為目前國(guó)際最為廣泛應(yīng)用的病因分型。目前已知低密度脂蛋白膽固醇(LDL)與動(dòng)脈硬化明顯相關(guān)[1]，血清游離脂肪酸與高血壓病、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等疾病有關(guān)。血清游離脂肪酸與LDL存在一定相關(guān)性[2]，但血游離脂肪酸與腦血管病的關(guān)系尚未明確。目前僅有少量關(guān)于血清游離脂肪酸與腦血管病相關(guān)性的研究。研究表明不同類型的游離脂肪酸對(duì)腦梗死的影響不同[3]。本研究通過分析血LDL、硬脂酸、花生四烯酸、總飽和脂肪酸在不同類型的腦梗死中的差異表達(dá)，以期對(duì)不同類型腦梗死的診斷和治療提供幫助。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月-2020年9月在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者147例，均為發(fā)病7天內(nèi)入院的患者，根據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)按病因的不同分成五型：大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動(dòng)脈閉塞型(SAA)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)[4]。對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，各組在年齡、性別、民族等基礎(chǔ)資料的對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有相關(guān)的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀。②頭顱CT或MRI提示有急性新發(fā)腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有明顯責(zé)任病灶的TIA發(fā)作患者。②沒有進(jìn)行游離脂肪酸檢測(cè)的患者。

1.3 方法

根據(jù)患者的基本信息、現(xiàn)病史、既往史、專科查體、血液化驗(yàn)指標(biāo)、頸部血管彩超、頭部核磁等結(jié)果，由專業(yè)人員按TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型。在患者入院第2天早晨空腹情況下抽血化驗(yàn)血游離脂肪酸譜，應(yīng)用AB45OMD串聯(lián)質(zhì)譜儀檢測(cè)，搜集患者LDL、硬脂酸、花生四烯酸及血總飽和脂肪酸化驗(yàn)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS26.0軟件包對(duì)上述收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)整理及分析，經(jīng)SW檢驗(yàn)樣本不符合正態(tài)分布，用M(Q25,Q75)表示，采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，進(jìn)行不同組間的差異性分析，應(yīng)用Spearman秩相關(guān)分析，分析硬脂酸、花生四烯酸及血總飽和脂肪酸與低密度脂蛋白的相關(guān)性。P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基于TOAST分型的患者組成

將147例患者根據(jù)最新TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，其中大動(dòng)脈硬化型腦梗死占比最高，具體分型如下，大動(dòng)脈粥樣硬化型50(34.0%)例，心源性栓塞型21(14.3%)例，小動(dòng)脈閉塞型47(32.0%)例，其他明確病因型20(13.6%)例，不明原因型9(6.1%)例。

2.2 基于TOAST分型的血硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸分析

分別統(tǒng)計(jì)5種亞型中血LDL、硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸，對(duì)各分型進(jìn)行比較，經(jīng)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸的P值均小于0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。經(jīng)過組間兩兩比較，對(duì)硬脂酸、總飽和脂肪酸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，大動(dòng)脈硬化型腦梗死與除小動(dòng)脈閉塞型腦梗死以外其他類型腦梗死比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)花生四烯酸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，大動(dòng)脈硬化型與心源性及其他明確病因型腦梗死比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 不同類型TOAST分型血硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸比較[nmol/mL，M(Q25,Q75)]

2.3 低密度脂蛋白膽固醇與三種脂肪酸的相關(guān)性分析

已知低密度脂蛋白與動(dòng)脈硬化嚴(yán)重相關(guān)，低密度脂蛋白與三種游離脂肪酸關(guān)系尚未明確，進(jìn)一步分析了三種脂肪酸與低密度脂蛋白的相關(guān)性。對(duì)硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸與低密度脂蛋白膽固醇相關(guān)性進(jìn)行分析，見表2，可見三種脂肪酸與低密度脂蛋白膽固醇均呈正相關(guān)。

表2 三種游離脂肪酸與低密度脂蛋白膽固醇相關(guān)性分析

3 討論

腦梗死是由于各種原因?qū)е碌哪X部血液循環(huán)障礙，引起神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致腦組織的壞死，其多是在動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，高血壓、高脂血癥、糖尿病均為其危險(xiǎn)因素。小動(dòng)脈病變、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、凝血功能異常等均可引起腦梗死的發(fā)生。游離脂肪酸作為細(xì)胞代謝過程中信號(hào)分子的能量來源[5]，與脂類代謝、糖代謝及胰島素抵抗密切相關(guān)[6]，血液中游離脂肪酸濃度過高，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足或胰島功能障礙，產(chǎn)生胰島素抵抗，引起更為嚴(yán)重的卒中[7]。低密度脂蛋白膽固醇會(huì)增加動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，游離脂肪酸可通過影響低密度脂蛋白的含量，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)游離脂肪酸參與氧化應(yīng)激，會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞相互作用，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞及線粒體的氧化功能，從而引起血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，參與腦血管病的發(fā)生[8]。

本研究顯示大動(dòng)脈硬化型腦梗死中硬脂酸的濃度與除小動(dòng)脈閉塞型腦梗死以外其他類型腦梗死中硬脂酸的濃度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而與小動(dòng)脈閉塞型腦梗死中硬脂酸的含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在大動(dòng)脈硬化型與小動(dòng)脈閉塞型腦梗死中硬脂酸的濃度較其他類型的腦梗死明顯升高，這可能與硬脂酸參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。在大鼠靜脈血栓形成的模型中，血漿游離硬脂酸濃度升高可激活因子VII，引起血栓的形成[9]。研究表明，硬脂酸含量與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[10]，血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和損傷在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展中起重要作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)暴露于硬脂酸中，可激活NF-κB，NF-κB位于氧化應(yīng)激的交叉點(diǎn)上，是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化最重要的細(xì)胞因子[11]。NF-κB激活會(huì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，可誘導(dǎo)多種類型的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[12]，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重動(dòng)脈粥樣硬化的程度。在本研究中，大動(dòng)脈硬化型腦梗死中花生四烯酸的濃度與心源性及其他明確病因型的腦梗死中花生四烯酸的濃度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。花生四烯酸的濃度在大動(dòng)脈硬化型腦梗死中明顯升高?；ㄉ南┧崾乔傲邢偎?、血栓烷、白三烯和其他氧化衍生物的前體,主要具有促炎作用，花生四烯酸升高，會(huì)引起一系列酶促反應(yīng)，產(chǎn)生血栓素,引起血小板聚集、血管收縮，導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生及發(fā)展。其在代謝過程中產(chǎn)生氧自由基,損傷紅細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)破壞微血管及血腦屏障,加重腦細(xì)胞的損傷[13]。同時(shí)，花生四烯酸還可能會(huì)增加低密度和極低密度脂蛋白等脂蛋白對(duì)氧化的敏感性，使它們更容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[14]。本研究發(fā)現(xiàn)除小動(dòng)脈閉塞型腦梗死，大動(dòng)脈硬化型腦梗死與其他類型腦梗死間血總飽和脂肪酸濃度差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與血清中高濃度飽和脂肪酸導(dǎo)致動(dòng)脈硬化有關(guān)。已知血液中飽和脂肪酸會(huì)增加低密度脂蛋白引起的泡沫效應(yīng)，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化，這是引起大動(dòng)脈硬化型腦梗死的重要原因[15]。本研究顯示硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸與LDL均呈正相關(guān)，高濃度的游離脂肪酸可能通過增加LDL的濃度，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生。

血栓的形成不僅受膳食脂肪酸組成的影響，還受總脂肪攝入量的影響。雖然膳食脂肪酸影響血栓形成的生化基礎(chǔ)尚未完全明確，但膳食脂肪酸可以調(diào)節(jié)血小板和其他細(xì)胞膜的脂肪酸組成，從而改變花生四烯酸的利用率[16]。研究表明，增加亞油酸及花生四烯酸等ω-6不飽和脂肪酸的攝入，會(huì)增加動(dòng)脈壁中白三烯等炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生，從而加重動(dòng)脈壁粥樣硬化的嚴(yán)重程度，相反，增加ω-3不飽和脂肪酸的攝入，會(huì)使白三烯的產(chǎn)生從活性較高的B4轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚暂^低的B5形式，從而產(chǎn)生抗動(dòng)脈硬化的作用[17]。目前對(duì)于攝入飽和脂肪酸與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的研究較少，結(jié)果不盡相同。攝入較多的長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸可能會(huì)增加血漿中低密度脂蛋白[18]，加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而引起急性腦梗死。而現(xiàn)有證據(jù)表明，減少長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的攝入對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的直接影響很小，但食用富含長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的乳制品可能降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，用多不飽和脂肪酸飲食部分替代飽和脂肪酸也可以降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[19]。有研究表明，較高的飽和脂肪酸攝入量可降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[20]，與本研究結(jié)果不同。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與黃油攝入量相比，奶酪的攝入可影響低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇的含量，從而引起動(dòng)脈硬化[21]。肉類飽和脂肪酸的攝入量越高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越大，而乳制品中飽和脂肪酸可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。這可能與不同種類飽和脂肪酸對(duì)動(dòng)脈硬化的影響不同有關(guān)。用富含順式多不飽和脂肪酸的食物部分替代飽和脂肪酸含量高的食物，降低血中飽和脂肪酸的含量，以降低低密度脂蛋白的水平，從而降低動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，減少大動(dòng)脈硬化型腦梗死的發(fā)生。

綜上，針對(duì)不同病因的腦梗死，血硬脂酸、花生四烯酸及總飽和脂肪酸的濃度存在差異，對(duì)于不同類型的飽和脂肪酸應(yīng)分別對(duì)待，多食用乳制品，減少肉類的食用；對(duì)于大動(dòng)脈硬化型腦梗死，應(yīng)減少總飽和脂肪酸的攝入，對(duì)于大動(dòng)脈硬化型、小動(dòng)脈閉塞型的腦梗死患者，應(yīng)減少硬脂酸、總飽和脂肪酸及花生四烯酸的攝入，增加ω-3不飽和脂肪酸的攝入，以減輕動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，降低腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素，減少腦梗死再發(fā)的幾率。