武 慧，汪 鋒

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 病理科，內(nèi)蒙古 呼和浩特010017)

漿細(xì)胞腫瘤臨床上通常分為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、骨的孤立性漿細(xì)胞瘤(SPB)和髓外漿細(xì)胞瘤(EMP)，其中MM最常見(jiàn)。漿細(xì)胞性腫瘤臨床癥狀復(fù)雜多樣，發(fā)病部位廣泛?，F(xiàn)報(bào)道5例漿細(xì)胞腫瘤(2例MM，3例EMP)的臨床及病理學(xué)特征，深入探討其診斷要點(diǎn)及鑒別診斷，從而提高病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少不必要的誤診。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年1月至2020年10月間內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院手術(shù)切除及穿刺病理診斷為漿細(xì)胞腫瘤病例5例，復(fù)習(xí)其臨床及病理資料，對(duì)所有病例重新閱片并確診。

1.2 方法組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，4-5 μm厚切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用Envision兩步法，DAB顯色，所選用的抗體CD38、CD138、Mum-1、CD56、CD20、CD79a、CK、CD3、PAX-5、CD5、Ki-67、κ、λ及試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本組5例患者，其中男性2例，女性3例，年齡50-88(平均67.2)歲，因發(fā)病部位不同從而臨床表現(xiàn)各異(表1)。例1尿本周蛋白陽(yáng)性，血清免疫固定電泳呈IgG-LAM型M蛋白血癥，骨髓涂片示漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，幼漿約占34.5%；例2尿本周蛋白陽(yáng)性，血清免疫固定電泳呈IgD-LAM型M蛋白血癥，其余3例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，尿本周蛋白陰性，血清免疫固定電泳未見(jiàn)單克隆免疫球蛋白區(qū)帶，全身骨掃描未見(jiàn)明顯異常，骨髓穿刺組織檢查正常(漿細(xì)胞比例<0.05)。

2.2 病理檢查除例3為穿刺標(biāo)本外，余4例送檢均為破碎灰紅暗紅組織，部分似魚(yú)肉樣，質(zhì)軟。鏡下腫瘤細(xì)胞彌漫增生(圖1)，細(xì)胞黏附性差，局灶可侵犯周?chē)M織(圖2)，根據(jù)細(xì)胞分化程度分為三級(jí)[1-2]：其中1級(jí)為低級(jí)別，共3例，腫瘤細(xì)胞類(lèi)似正常漿細(xì)胞，可見(jiàn)核旁空暈，核偏位，染色質(zhì)呈車(chē)輻狀，偶見(jiàn)核分裂象；2級(jí)為中級(jí)別，共2例，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜堿性，50%的腫瘤細(xì)胞核增大深染，車(chē)輻狀結(jié)構(gòu)不明顯，而核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)；3級(jí)為高級(jí)別，細(xì)胞質(zhì)稀少，核周空暈不明顯，腫瘤細(xì)胞似漿母細(xì)胞，細(xì)胞核巨大，可見(jiàn)明顯中位核仁，核分裂象活躍，并見(jiàn)病理性核分裂象，本組無(wú)高級(jí)別病例。

圖1 腫瘤細(xì)胞彌漫性分布 HE×400 圖2 腫瘤細(xì)胞局灶侵犯橫紋肌 HE×400

2.3 免疫表型本組5例均表達(dá)CD38(圖3)、CD138(圖4)，其中例5 CD38表達(dá)較弱，2例表達(dá)CD79a，2例表達(dá)Mum-1，3例表達(dá)CD56。輕鏈κ、λ的具體表達(dá)情況為：?jiǎn)我槐磉_(dá)κ者3例，單一表達(dá)λ者2例。CK、CD20、CD3、PAX-5、CD5均為陰性，Ki-67陽(yáng)性率5%-40%。

圖3 腫瘤細(xì)胞CD38陽(yáng)性EnVision×400 圖4 腫瘤細(xì)胞CD138陽(yáng)性EnVision×400

表1 5例漿細(xì)胞腫瘤患者的臨床特征

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)MM是原發(fā)于骨髓的多灶性漿細(xì)胞腫瘤，多數(shù)病例骨髓廣泛受侵犯，其他器官可繼發(fā)受累，臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到高度侵襲性，有的癥狀是由異常免疫球蛋白鏈在組織中沉積所致，診斷MM需結(jié)合臨床、形態(tài)、免疫學(xué)以及影像學(xué)的發(fā)現(xiàn)。MM好發(fā)于老年人，中位發(fā)病年齡70歲，兒童幾乎從不發(fā)病。典型臨床癥狀常有骨骼疼痛、貧血、乏力、腎功能損害[3]和感染等，少數(shù)病例也可因神經(jīng)病變、髓外占位及其他髓外浸潤(rùn)等原因就診，此外，還有部分患者診斷時(shí)并無(wú)明顯癥狀，這就造成患者診斷過(guò)程比較曲折，甚至容易漏診或誤診，從而影響后期治療效果[4]。本研究中，例1由于左胸背部電擊樣疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以帶狀皰疹治療，效果不佳，例1和例2均就診于神經(jīng)外科，影像學(xué)檢查提示椎管占位而進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后病理光鏡形態(tài)和免疫組織化學(xué)支持漿細(xì)胞瘤診斷，化驗(yàn)血、尿本周蛋白均為陽(yáng)性，臨床結(jié)合骨髓活檢和免疫學(xué)檢查最終均診斷MM。

EMP是一類(lèi)以不同分化階段漿細(xì)胞單克隆增生為特征的罕見(jiàn)惡性腫瘤，約占所有漿細(xì)胞腫瘤的3%-5%，成年人多發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道90%的EMP好發(fā)于頭頸部特別是呼吸道如鼻腔、鼻竇、口咽部、喉部、唾液腺，少見(jiàn)情況也可發(fā)生于胃腸道、膀胱、中樞神經(jīng)、乳腺和皮膚等其他部位[5]。本組3例EMP分別發(fā)生于頸后方、胸壁和頭部，并無(wú)呼吸道病例，可能與本研究病例數(shù)偏少有關(guān)。本病起病緩慢，患者可無(wú)任何癥狀，也可出現(xiàn)局部浸潤(rùn)壓迫癥狀。EMP的診斷條件包括[6]：1)經(jīng)病理證實(shí)的由漿細(xì)胞單克隆性增殖造成的髓外腫塊；2)骨髓活檢和涂片檢查正常；3)骨骼檢查排除MM 和SPB；4)不存在因漿細(xì)胞病造成的貧血、高血鈣或腎功能衰竭；5)血清或尿液中單克隆免疫球蛋白缺乏或水平低下。病理診斷EMP主要依靠光鏡下HE形態(tài)和免疫組織化學(xué)輔助檢查。

3.2 免疫表型漿細(xì)胞腫瘤不表達(dá)全B細(xì)胞抗原(CD19、CD20)，但常表達(dá)CD38、CD138、Mum-1、CD56、CD79a，單克隆表達(dá)κ或λ輕鏈球蛋白，本組5例均表達(dá)CD38、CD138(僅一例CD38弱表達(dá))，部分表達(dá)Mum-1、CD56、CD79a，輕鏈球蛋白呈單克隆表達(dá)(僅表達(dá)κ者3例，僅表達(dá)λ者2例)。Ki-67陽(yáng)性率文獻(xiàn)報(bào)道差異性很大，傅思瑩[7]等研究報(bào)道Ki-67陽(yáng)性率5%-90%，本組Ki-67陽(yáng)性率5%-40%，相對(duì)較低，可能與本組中缺乏高級(jí)別病例有關(guān)。

3.3 診斷與鑒別診斷病理HE形態(tài)和免疫組織化學(xué)檢查高度提示漿細(xì)胞腫瘤時(shí)，需通過(guò)檢測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功、血清免疫球蛋白、血清免疫固定電泳、骨髓穿刺以及影像學(xué)檢查等明確究竟是MM還是SPB或EMP。此外，在診斷時(shí)還需與下列病變相鑒別。(1)反應(yīng)性漿細(xì)胞增生：在炎性病變中可見(jiàn)多量分化成熟的漿細(xì)胞，同時(shí)常伴隨淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等其他炎細(xì)胞浸潤(rùn)，但輕鏈呈非限制性表達(dá)。(2)漿細(xì)胞型Castleman?。毫馨蜑V泡間有彌漫的漿細(xì)胞增生，可伴有較多的Russell小體，濾泡中心?？梢?jiàn)無(wú)定型的嗜酸性物質(zhì)沉積，有時(shí)也可表現(xiàn)為輕鏈限制性表達(dá)，故鑒別時(shí)需綜合分析，不能單純依賴(lài)免疫組化。(3)淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤：是成熟小B淋巴細(xì)胞腫瘤并伴不同程度的漿細(xì)胞分化，形成由小淋巴細(xì)胞、漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的譜系，常累及骨髓，多數(shù)分泌IgM型M蛋白，腫瘤細(xì)胞表達(dá)表面Ig及B細(xì)胞相關(guān)抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)，CD5、CD10、CD102和CD23常為陽(yáng)性，CD38、CD138常為陰性[8]。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤與低級(jí)別的漿細(xì)胞瘤鑒別較為困難，鑒別需依賴(lài)免疫組織化學(xué)，后者CD38和CD138常為陽(yáng)性。本組第3例患者第一次穿刺檢查時(shí)就誤診為B細(xì)胞來(lái)源非霍奇金淋巴瘤，治療效果不佳后第二次穿刺才得以明確診斷。(4)低分化癌：高級(jí)別漿細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞似漿母細(xì)胞樣分化，細(xì)胞核巨大，可見(jiàn)明顯中位核仁，核分裂象活躍，并見(jiàn)病理性核分裂象，形態(tài)與低分化癌相像，但后者CK陽(yáng)性，漿細(xì)胞標(biāo)記陰性。(5)粒細(xì)胞肉瘤：瘤細(xì)胞形態(tài)單一，常呈列兵樣或彌漫性分布，免疫組化表達(dá)MPO及CD117等髓系標(biāo)記，CD38、CD138陰性。(6)大細(xì)胞淋巴瘤：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤瘤細(xì)胞以彌漫方式增殖，可伴有壞死，表達(dá)CD20、CD79a等B細(xì)胞標(biāo)記；間變大細(xì)胞淋巴瘤瘤細(xì)胞彌漫增生，常呈黏附性生長(zhǎng)和竇性浸潤(rùn)，表達(dá)CD30、ALK，不同程度表達(dá)細(xì)胞毒性蛋白，二者均不表達(dá)CD38、CD138。(7)惡性黑色素瘤：瘤細(xì)胞大小不一，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞形態(tài)多樣，呈多種排列方式，部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)黑色素顆粒，瘤細(xì)胞表達(dá)S-100、HMB-45、Melan-A，不表達(dá)CD38、CD138。(8)Ewing肉瘤：好發(fā)于青年人，鏡下見(jiàn)小圓細(xì)胞呈緊密成片或小葉狀分布，細(xì)胞胞質(zhì)稀少或呈不規(guī)則小空泡狀，PAS染色陽(yáng)性，10%-20%的病例可見(jiàn)菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。

3.4 治療及預(yù)后MM臨床表現(xiàn)復(fù)雜，極易復(fù)發(fā)，目前最有效的治療方法為化療，常規(guī)化療藥物包括長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、地塞米松等，近年來(lái)，硼替佐米和一些生物調(diào)節(jié)劑也應(yīng)用于MM的治療。本組例1、例2兩位患者確診MM后均采用硼替佐米+地塞米松+來(lái)那度胺的化療方案，分別隨訪4個(gè)月及6個(gè)月，目前例1療效較好，但例2患者療效欠佳，臨床建議骨髓移植。MM復(fù)發(fā)率極高，還需進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪。EMP的治療多選擇放射治療或手術(shù)切除，EMP預(yù)后較好，10年生存率達(dá)50%-100%[9]。本組例4、例5手術(shù)后各隨訪14及69個(gè)月，均未復(fù)發(fā)，例3經(jīng)兩次穿刺診斷后，因腫物體積較大，患者拒絕手術(shù)，目前采用單純放療4個(gè)月，腫物體積未見(jiàn)明顯變化。大約15%的EMP患者會(huì)進(jìn)展為MM，因此堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪是非常有必要的[10]。

綜上所述，漿細(xì)胞腫瘤是少見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病部位多見(jiàn)，臨床癥狀復(fù)雜多變，鏡下形態(tài)極易與多種疾病混淆，盡早明確診斷是治療的關(guān)鍵，因此在日常診斷工作中，需要結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，不斷積累經(jīng)驗(yàn)，不斷提高診斷及鑒別診斷水平，從而更好地避免誤診或漏診。