王晶,汪曉敏,王曉平,趙麗,岳仁宋▲

(1.成都市龍泉驛區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610100；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病。近年來發(fā)病率逐年上升，目前全世界約有4.2億DM患者,預(yù)計2040年DM患者人數(shù)將增加到6.42億,其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者占絕大多數(shù)，有研究顯示在發(fā)展中國家，85%～95%的DM患者為T2DM[1]。2013年的一項研究[2]顯示中國18歲及以上人群糖尿病患病率高達10.4%，近期國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布第9版《IDF全球糖尿病概覽》中指出目前中國是糖尿病患者人數(shù)最多的國家，達到1.164億人[3]，隨著社會的發(fā)展，我國DM的防治任務(wù)愈發(fā)緊迫。欣慰的是中醫(yī)藥在防治DM及其并發(fā)癥方面顯示出其積極作用。本團隊長期研究半夏瀉心湯在T2DM中的作用與機制，前期的動物研究[4]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以降低T2DM大鼠的血糖水平，改善胰島素抵抗。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可能是通過調(diào)節(jié)脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)，白介素-6(Interleukin- 6,IL-6)等多種激素以及細胞因素的方式來提高胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗。本課題組在動物試驗的基礎(chǔ)之上，進一步觀察半夏瀉心湯對T2DM患者的血糖水平、胰島β細胞功能的影響，為下一步搭建中藥復(fù)方調(diào)節(jié)血糖水平、改善胰島β細胞功能制劑的研發(fā)提供初步的臨床基礎(chǔ)，以便后期更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

所有病例均來源于2018年01月至2019年01月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部符合脾弱胃強證型的2型糖尿病患者66例，按照隨機分組(電腦生成隨機數(shù)字表)原則將66例患者分成治療組和對照組，其中治療組33例(男性19例，女性14例)，對照組33例(男性16例，女性17例)；治療組患者平均年齡在(55.25±9.67)歲，對照組患者平均年齡在(53.70±10.68)歲；治療組平均病程為(6.13±2.47)年，對照組平均病程為(5.73±3.06)年。兩組患者治療前通過對性別、年齡、病程、空腹血糖(Fasting Plasma Glucose/Fasting Blood Glucose,FPG)及餐后2小時血糖(2 Hours Postprandial Blood Glucose,2 hPG)、糖化血紅蛋白(Glcosylated Hemoglobin HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis Model Assessment for Insulin resistance,HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(shù)(Homeostasis Model Assessment β,HOMA-β)等基線數(shù)據(jù)進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標準

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會《中國2型糖尿病防治指南》(2013年版)診斷標準。

(1)有糖尿病癥狀(多食、多飲、多尿、體重下降)，并且隨機血糖≥11.1 mmol/L。

(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹狀態(tài)指至少8 h內(nèi)無熱量攝入。

(3)糖耐量試驗(OGTT)中葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

符合上述(1)、(2)、(3)中任意一項的患者，次日復(fù)查仍符合其中任意一項者，即診斷為2型糖尿病。

1.3 中醫(yī)證候診斷標準

依據(jù)2002年《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和2016版《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實踐指南》[7]制定如下。

癥狀分為主癥和次癥。主癥：①口干；②消谷善饑；③饑不欲食；次癥：①胸脘腹脹或心下痞滿；②精神疲乏；③四肢酸軟；④食后胃脘飽脹不適；⑤水谷不消；⑥便秘或腹瀉；⑦干嘔呃逆舌脈：舌淡或邊有齒痕，舌中部苔厚膩；脈弦滑或浮滑，重按無力。

具備主癥①+②，或①+③，且次癥3項或以上者結(jié)合舌脈可診斷。

1.4 納入標準

①符合西醫(yī)2型糖尿病的診斷標準和T2DM(脾弱胃強證)中醫(yī)診斷標準；②單純使用胰島素治療；③長期定居于四川省的患者；④性別不限，18歲≤年齡≤70歲，近半年沒有生育要求；⑤了解本項實驗內(nèi)容，自愿參加并且親自簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①合并嚴重糖尿病并發(fā)癥或存在嚴重肝腎功能不全或心腦血管疾病者；②患有免疫系統(tǒng)疾病，或合并其他嚴重原發(fā)性疾病者；③近3月內(nèi)使用過影響糖代謝的藥物；④患有胰腺炎、甲狀腺功能亢進癥、庫欣綜合癥、急性感染等其他引起血糖升高疾病者；⑤孕婦或在哺乳期的婦女以及其他不能服用中藥的患者；⑥過敏體質(zhì)及對本研究中所服用中藥過敏者；⑦近1個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒或感染者；⑧近3月內(nèi)參加過其他藥物試驗者。

1.6 治療方案

治療組與對照組的受試者均接受基礎(chǔ)治療(糖尿病飲食、運動調(diào)整)及胰島素皮下注射(包括動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物)，并且對所有入組患者進行規(guī)范胰島素皮下注射方式宣教。對照組在上述治療基礎(chǔ)上加用半夏瀉心顆粒模擬劑(安慰劑)，由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司統(tǒng)一加工制作，按照常規(guī)中藥安慰劑制作的方法，10 g/袋，1袋/次，3次/d，100 mL水沖服。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用半夏瀉心顆粒組(半夏12 g，黃芩9 g，黃連3 g，人參9 g，干姜9 g，炙甘草9 g，大棗9 g)，由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司統(tǒng)一加工制作，10 g/袋，1袋/次，3次/d，100 mL水沖服。觀察周期為12周，治療期間每4周抽取靜脈血檢測，平時患者以指尖血糖方式檢測FPG、三餐后2 hPG，并每日自行填寫患者血糖變化卡，若出現(xiàn)血糖控制不佳(超過平時基線的80%)，可中止本實驗研究，并進行相關(guān)治療。

1.7 觀察內(nèi)容

使用統(tǒng)一病例調(diào)查表，記錄年齡、性別、病程，并記錄用藥前后中醫(yī)證候積分、血糖相關(guān)指標(FPG、2 hPG、HbA1c)及胰島β細胞功能(HOMA-β、HOMA-IR)改變情況。

中醫(yī)癥狀及積分：口渴喜飲；消谷善饑；脘腹痞脹；饑不欲食；體倦乏力；神疲懶言；食后胃脘飽脹不適；水谷不消；便溏或腹瀉；大便不爽；大便干燥；噯氣反酸；惡心嘔吐；口中粘膩，以上癥狀按照無、輕度、中度和重度，分別記0、1、2、3分。舌、脈象只記錄前后變化，不納入計分。

依據(jù)鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]療效指標標準制定如下：

(1)臨床痊愈：受試者臨床癥狀消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；

(2)顯效：受試者臨床癥狀明顯緩解，70≤證候積分減少<95%；

(3)有效：受試者臨床癥狀有所改善，30≤證候積分減少<70%；

(4)無效：受試者臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)、甚至逐漸加重，證候積分減少<30%。

注:計算公式(尼莫地平法)為：

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

1.9 倫理學(xué)審查

本實驗研究已通過成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查，倫理編號為：第2018-006號。

2 結(jié)果

本試驗實際完成例數(shù)為62例，治療組32例，對照組30例。治療組其中1例患者長期不在四川省失訪故脫落，對照組3例患者取藥后未服用故脫落。納入的數(shù)據(jù)的基線比較中顯示兩組在性別，年齡、病程、中醫(yī)證候、FPG、2hPG、HbA1c，HOMA-β、HOMA-IR等方面無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.1 兩組中醫(yī)證候療效

兩組中醫(yī)證候療效的卡方比較顯示治療組中醫(yī)治療的有效率優(yōu)于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(見表1)。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 例

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

半夏瀉心湯聯(lián)合胰島素皮下治療可有效改善T2DM患者的中醫(yī)臨床癥狀，但是皮下胰島素治療對患者的中醫(yī)臨床癥狀改善不明顯。與對照組相比，治療組改善T2DM患者中醫(yī)臨床癥狀優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較 分

2.3 兩組血糖指標比較

與治療前相比，兩組治療后均可改善血糖指標，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組改善血糖指標優(yōu)于對照組(P<0.05)(見表3)。

2.4 兩組胰島β細胞功能比較

與治療前相比，治療組治療后可升高HOMA-β水平，降低HOMA-IR水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組相比，治療組升高HOMA-β水平和降低HOMA-IR水平優(yōu)于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組血糖指標比較

表4 兩組胰島β細胞功能比較分

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)一般將“消渴”歸屬于西醫(yī)學(xué)的DM，但是消渴的中醫(yī)內(nèi)涵范圍不僅僅局限在DM，尚有甲狀腺功能亢進癥、庫欣綜合癥、腎病綜合癥、尿崩癥、醛固酮增多癥等?，F(xiàn)代中醫(yī)教材[8]一般將消渴的中心病機歸為“陰虛燥熱”，但是隨著中醫(yī)臨床實踐的不斷進行，有學(xué)者認為將“陰虛燥熱”作為消渴的主要病機，僅僅體現(xiàn)了糖尿病的某個方面或某一階段，不能概括當今消渴病(DM)的全貌?，F(xiàn)代人們生活方式改變及醫(yī)療技術(shù)提高，醫(yī)家對消渴病發(fā)病機理有了新的認識。針對當下大多數(shù)消渴病患者的臨床表現(xiàn)主要為神疲乏力、饑不欲食、食后脹滿、形體肥胖、大便溏結(jié)不調(diào)等癥狀，而并非之前所謂的“三多一少”，我們認為消渴病可以“脾不散精、脾胃內(nèi)熱”立論，剖析其實質(zhì)病機乃“脾弱胃強”[9]。脾弱散精無力，血糖等精微之物不能正化為人體所用，反壅滯體內(nèi)而生濁邪之變成為人體之害，同時脾弱不能為胃行其津液，郁滯之精微在陽明氣盛之地易從熱化而致胃火亢盛(即胃強)，胃火偏盛受納亢進灼耗脾氣進一步加重脾弱，如此反復(fù)形成惡性循環(huán)，致使病情纏綿。由此可見消渴病患者的高血糖狀態(tài)、胰島β功能受損只是精微物質(zhì)壅滯體內(nèi)的表象，而根本病機在于脾虛不運，胃火偏亢，故健運脾功，助脾散精，寒熱并用，化濕泄熱[10]才是治療關(guān)鍵所在。

半夏瀉心湯是《傷寒雜病論》中仲景治療寒熱錯雜之痞證的名方。首先《素問·金匱真言論》曰 ：“言人身藏府中陰陽，則藏者為陰，府者為陽?！逼榕K故為陰，胃為腑故為陽，脾陰以升為和，胃陽以降為安。若脾胃升降調(diào)節(jié)失常，陽升陰降，則會導(dǎo)致陰陽背離，氣機壅滯，從而出現(xiàn)痞證。對于消渴病患者而言，貪食肥美甘甜之品導(dǎo)致痰濕過盛脾陽受損，陰位陽氣不足，缺乏動力，無以上升；脾弱間接導(dǎo)致胃強，胃熱之氣耗傷胃陰，陽位缺乏陰氣，難以下降。故脾弱胃強兩種病機皆可見與半夏瀉心湯寒熱錯雜之痞的病機相契合。方中人參、大棗、甘草、干姜溫陽健脾，用于脾臟陽不足所導(dǎo)致的陰位乏陽之證；而黃連、黃芩清除胃熱，用于胃腑陽亢所致的陽位缺陰之候；至于半夏，善開郁結(jié)，可挫其銳，解其紛，恢復(fù)中焦之運轉(zhuǎn)，使陰陽相接，上下交通，由否轉(zhuǎn)泰。故縱觀半夏瀉心湯全方，寒溫并用，補瀉同施，升降相因，是調(diào)和脾胃陰陽的代表方，驗之臨床可達到助脾散精、清熱和胃之效，從而可以解決消渴病的根本矛盾，即“脾弱胃強”。

本研究結(jié)果表明，單純使用胰島素治療具有降低血糖作用，但不具有改善胰島功能及降低胰島素抵抗的作用。而半夏瀉心湯聯(lián)合胰島素治療，不僅降糖效果更佳，還能明顯改善患者胰島β細胞，緩解胰島素抵抗。在本試驗中觀察到加用半夏瀉心湯的試驗方案治療該類患者能顯著改善患者的脾弱胃強證候的相關(guān)癥狀(如體倦乏力、饑不欲食等)，促脾升胃降，協(xié)調(diào)氣機。這是因為血糖系飲食精微之所化，屬人體之“精”，若脾失健運，散精無力，葡萄糖不能被充分利用，堆積體內(nèi)，誘導(dǎo)機體代償性分泌更多的胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，并進一步發(fā)生胰島素抵抗(IR)，發(fā)生糖尿病，即精不歸正化。通過中醫(yī)辨證論治，采用半夏瀉心湯可以恢復(fù)脾胃功能，通過運化、升清功能影響著全身肌肉組織對葡萄糖的吸收、利用，使胰島素分泌正常，降低血糖并改善IR，即所謂的精歸正化，在試驗過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。本實驗驗證了半夏瀉心湯聯(lián)合胰島素治療T2DM(脾弱胃強證)可以改善患者的脾弱胃強證候的相關(guān)癥狀，并降低T2DM(脾弱胃強證)患者的血糖指標(FPG、2 hPG、HbA1c)水平，改善患者的胰島功能(HOMA-β)及胰島素抵抗(HOMA-IR),值得臨床推廣，但上述作用的具體機制還有待深入研究。