【摘要】 目的：比較不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇對高尿酸血癥合并痛風患者的療效。方法：選取2018年4月-2020年4月本院收治的85例高尿酸血癥合并痛風患者。按電腦隨機數(shù)字表法將其分為低劑量組（n=42）與高劑量組（n=43）。兩組均予以非布司他、依托考昔、別嘌呤醇聯(lián)合方案治療，其中低劑量組非布司他劑量為40 mg/d，高劑量組非布司他劑量為80 mg/d。兩組依托考昔與別嘌呤醇給藥劑量一致。對比兩組治療前后血管內(nèi)皮素-1、血尿酸、血清IL-6及hs-CRP水平;對比兩組臨床療效與不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：低劑量組治療總有效率為97.62%，與高劑量組的95.35%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組治療后血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平均低于治療前（P<0.05）;治療前后兩組間血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學有意義（P>0.05）。低劑量組不良反應發(fā)生率為9.52%，低于高劑量組的30.23%（P<0.05）。治療前后兩組間血清IL-6及hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇治療高尿酸血癥合并痛風患者的效果均較佳，且對IL-6、hs-CRP、血管內(nèi)皮素-1、血尿酸水平的影響程度相當，但低劑量非布司他可有效降低不良反應的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥 痛風 非布司他 依托考昔 別嘌呤醇

Comparison of Different Doses of Febuxostat Combined with Etoricoxib and Allopurinol in the Treatment of Hyperuricemia Complicated with Gout/ZHU He. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 0-055

[Abstract] Objective： To compare the efficacy of different doses of Febuxostat combined with Etoricoxib and Allopurinol in hyperuricemia complicated with gout. Method： A total of 85 patients with hyperuricemia complicated with gout admitted to our hospital from April 2018 to April 2020 were selected. They were divided into low-dose group （n=42） and high-dose group （n=43） by computer random number table method. Both groups were treated with Febuxostat， Etocoxib and Allopurinol combined regimen， with Febuxostat dose of 40 mg/d in the low-dose group and 80 mg/d in the high-dose group. The dose of Etocoxib and Allopurinol was the same in both groups. The levels of endothelin-1， serum uric acid， IL-6 and hs-CRP were compared between the two groups before and after treatment. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The total effective rate of low-dose group was 97.62%， and there was no statistical difference compared with 95.35% of high-dose group （P>0.05）. After treatment， the levels of vascular endothelin-1 and serum uric acid in two groups were lower than those before （P<0.05）. There were no significant differences in endothelin-1 and serum uric acid levels between the two groups before and after treatment （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in low-dose group was 9.52%， which was lower than 30.23% in high-dose group （P<0.05）. There were no significant differences in serum IL-6 and hs-CRP levels between two groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion： Different doses of Febuxostat combined with Etecoxib and Allopurinol have better effects in the treatment of hyperuricemia complicated with gout， and have similar effects on IL-6， hs-CRP， endothelin-1 and serum uric acid levels， but low doses of Febuxostat can effectively reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Hyperuricemia Gout Febuxostat Etoricoxib Allopurinol

First-author’s address： Shenyang Jishuitan Hospital， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.012

高尿酸血癥屬于臨床上較為常見的一種代謝型疾病，機體尿酸排泄異常和/或嘌呤代謝異常是該病的重要發(fā)病機制[1-2]。目前，臨床上針對該病的治療以藥物治療為主，傳統(tǒng)藥物為嘌呤醇，該藥可有效降低尿酸的水平，促進患者血管內(nèi)皮功能的改善，然而單純應用該藥可能導致機體出現(xiàn)一系列不良反應，繼而影響臨床療效[3]。依托考昔是一種非甾體消炎藥，可發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、消炎等作用，是臨床上廣泛用以治療痛風的藥物之一[4]。非布司他則是近年來所開發(fā)的一種新型降尿酸藥物，具有較明顯的降尿酸作用[5]。鑒于此，本文通過比較不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇對高尿酸血癥合并痛風患者的療效，旨在探尋最佳用藥方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月-2020年4月本院收治的85例高尿酸血癥合并痛風患者。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會提出的高尿酸血癥合并痛風相關(guān)診斷標準[6];（2）均為成年人，男女不限;（3）血尿酸水平在420 μmol/L以上;（4）入組前尚未接受相關(guān)治療。排除標準：（1）心、肝、腎等臟器發(fā)生嚴重病變者;（2）合并嚴重感染性疾病者;（3）自身免疫功能缺陷者;（4）妊娠期或哺乳期女性;（5）意識障礙或合并精神疾病者。將患者按電腦隨機數(shù)字表法分為低劑量組（n=42）與高劑量組（n=43）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 低劑量組予以口服非布司他（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，批準文號：國藥準字H20130058，規(guī)格：40 mg）40 mg/d;同時予以口服依托考昔（生產(chǎn)廠家：Frosst Iberica SA，批準文號：國藥準字J20180057，規(guī)格：60 mg）

120 mg/次，1次/d，口服別嘌呤醇（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，批準文號：國藥準字H20041338，規(guī)格：0.25 g），0.25 g/次，3次/d。高劑量組予以非布司他80 mg/d，同時予以依托考昔與別嘌呤醇，給藥方式及劑量均與低劑量組相同。兩組均進行為期24周的治療。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組臨床療效。顯效：治療后臨床癥狀基本消失，且血尿酸水平基本恢復正常;好轉(zhuǎn)：治療后臨床癥狀有所改善，且血尿酸水平明顯降低;無效：治療后臨床癥狀及血尿酸水平均無改善，甚至惡化[7]?？傆行?顯效+好轉(zhuǎn)。（2）比較兩組治療前后血管內(nèi)皮素-1、血尿酸、白細胞介素-6（IL-6）及超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。分別于治療前后采集兩組晨起靜脈血3 mL，以10 cm為離心半徑，3 500 r/min為離心速率，進行10 min的離心處理。獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測內(nèi)皮素-1、血尿酸、IL-6及hs-CRP水平，具體操作以試劑盒說明書為準，相關(guān)試劑盒由武漢博士德生物科技有限公司提供。（3）比較兩組不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、剝脫性皮炎以及肝功能受損等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 低劑量組男23例，女19例;年齡21～59歲，平均（38.10±8.47）歲;病程1～6年，平均（3.45±0.84）年;體質(zhì)量指數(shù)19～32 kg/m2，平均（23.01±2.35）kg/m2。高劑量組男24例，女19例;年齡21～59歲，平均（38.20±8.50）歲;病程1～6年，平均（3.47±0.83）年;體質(zhì)量指數(shù)19～32 kg/m2，平均（23.05±2.37）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 低劑量組治療總有效率為97.62%，與高劑量組的95.35%比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.322，P=0.571），見表1。

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平比較 兩組治療后血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療前后兩組間血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 低劑量組不良反應發(fā)生率為9.52%，低于高劑量組的30.23%（字2=5.695，P=0.017），見表3。

2.5 兩組治療前后IL-6與hs-CRP比較 治療前后兩組IL-6與hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

目前普遍認為飲食結(jié)構(gòu)、遺傳、年齡、藥物以及性別等因素可能和高尿酸血癥密切相關(guān)[8-10]。有研究報道顯示，高尿酸血癥屬于血管內(nèi)皮功能損傷的重要因素之一，其中尿酸作為炎癥反應的關(guān)鍵參與者之一，可促進低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的氧化改變，促進血小板聚集與黏附，有助于機體內(nèi)氧自由基的形成，刺激脂質(zhì)的過氧化改變，可對粥樣斑塊的形成起到積極促進作用，是臨床上用以預測心血管事件的關(guān)鍵因素[11-12]。同時，降低血尿酸水平是臨床上治療高尿酸血癥的重要目標[13]。

本研究結(jié)果顯示，低劑量組治療總有效率為97.62%，與高劑量組的95.35%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明不同劑量的非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇治療方案應用于高尿酸血癥合并痛風的治療中效果相當。究其原因，別嘌呤醇屬于臨床上廣泛用以治療痛風的重要藥物之一，可對黃嘌呤脫氫酶以及黃嘌呤氧化酶的形成產(chǎn)生抑制作用，進一步抑制次黃嘌呤-黃嘌呤-尿酸的轉(zhuǎn)化過程，進一步發(fā)揮降尿酸作用。非布司他的主要有效成分為黃嘌呤氧化鎂抑制劑，可減少血循環(huán)中尿酸的含量，且不會對嘧啶等其他酶產(chǎn)生影響，繼而可發(fā)揮顯著的降尿酸作用[14-16]。依托考昔屬于選擇性COX-2抑制劑，可有效抑制前列腺素的合成，預防血小板的聚集以及黏附。此外，低劑量組不良反應發(fā)生率低于高劑量組（P<0.05），這反映了低劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇可顯著減少不良反應的發(fā)生。究其原因，低劑量非布司他可在一定程度上減輕患者的肝臟負擔，進一步減少因肝功能受損導致的一系列不良反應，繼而增加臨床用藥的安全性[17-18]。其中趙艷紅[19]研究指出：低劑量非布司他和嘌呤醇用藥治療高尿酸血癥合并痛風患者的不良反應發(fā)生率為5.5%，低于高劑量組給藥組的25.0%，兩組不良反應發(fā)生率均低于本研究結(jié)果。導致上述差異發(fā)生的主要原因可能和入選對象差異以及給藥方式有所不同有關(guān)[20]。因此，在今后的研究中應當增大樣本量，開展多中心對照試驗，以獲取更為準確、可靠的數(shù)據(jù)。另外，尿酸沉積于關(guān)節(jié)周圍會導致內(nèi)皮細胞的激活，單核巨噬細胞吞噬尿酸結(jié)節(jié)促進免疫因子的合成、釋放，進一步導致免疫反應以及炎癥反應發(fā)生，最終促使患者血清炎癥因子水平的升高。而本研究結(jié)果顯示，治療前后低劑量組與高劑量組血清IL-6及hs-CRP水平對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。分析原因，可能是兩組降尿酸作用相當。

綜上所述，不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇治療高尿酸血癥合并痛風患者的效果均較佳，且對IL-6、hs-CRP、血管內(nèi)皮素-1、血尿酸水平的影響程度相當，但低劑量非布司他可有效降低不良反應的發(fā)生，安全性更高。

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（收稿日期：2021-11-02）

①沈陽積水潭醫(yī)院 遼寧 沈陽 110000

通信作者：朱賀