季向東 王群松 朱文嫻

(江蘇省無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心神志病科，江蘇 無(wú)錫 214151)

精神分裂癥是一組以感知覺(jué)、思維、情感、行為等多方面障礙及精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)的綜合征，認(rèn)知功能障礙是其常見(jiàn)的基本癥狀之一，對(duì)于患者疾病的治療可造成嚴(yán)重影響[1]。目前，精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的治療以藥物配合認(rèn)知功能訓(xùn)練為主，前者主要包括改善學(xué)習(xí)和記憶藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、改善腦循環(huán)藥物等，后者主要采取有針對(duì)性、反復(fù)的記憶、語(yǔ)言、生活能力訓(xùn)練等，但療程長(zhǎng)、見(jiàn)效慢一直是其治療的難點(diǎn)，且長(zhǎng)期藥物治療具有一定的副作用，認(rèn)知功能訓(xùn)練也受到依從性、訓(xùn)練規(guī)范性等的影響[2-3]。近年來(lái)中醫(yī)在治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙方面得到了廣泛應(yīng)用和認(rèn)可，在改善患者認(rèn)知功能，提高療效方面效果顯著[4-5]。2017年7月—2019年7月，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用利竅益智方治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證40例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療40例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為江蘇省無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心神志病科門診精神分裂癥認(rèn)知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男18例，女22例；年齡51～75歲，平均(68.77±4.91)歲；病程13～44個(gè)月，平均(30.12±5.01)個(gè)月；受教育程度：小學(xué)13例，初中17例，高中6例，大專4例；合并2型糖尿病7例，原發(fā)性高血壓10例。對(duì)照組40例，男17例，女23例；年齡53～77歲，平均(67.96±4.87)歲；病程14～43個(gè)月，平均(29.46±5.16)個(gè)月；受教育程度：小學(xué)12例，初中19例，高中6例，大專3例；合并2型糖尿病6例，原發(fā)性高血壓8例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《ICD-10精神與行為障礙分類：臨床描述與診斷要點(diǎn)》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)(MCCB)確認(rèn)存在認(rèn)知功能障礙[7]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中癡呆痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。痰濁蒙竅證：神情呆滯，嗜睡，口多黏涎，體胖臃腫，頭昏且重，面色穢濁，舌苔膩、濁，脈滑；脾腎兩虛證：耳鳴如蟬，腰腿痠軟，耳輪萎，大便溏，手足不溫，畏寒，夜尿頻多，舌淡，苔薄白膩，脈弱而無(wú)力。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；精神分裂癥病情控制穩(wěn)定，近1個(gè)月未進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知功能治療或認(rèn)知功能訓(xùn)練；患者或家屬對(duì)本研究知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過(guò)本院醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 由于卒中、腦萎縮、顱腦損傷等疾病引起的認(rèn)知功能障礙者；文盲或合并有嚴(yán)重的語(yǔ)言、讀寫障礙，無(wú)法配合完成治療者；近期服用影響神經(jīng)功能、記憶功能等藥物者；酒精依賴或藥物濫用者；合并有心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。予吡拉西坦片(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021775)0.4 g，每日3次口服。同時(shí)進(jìn)行包括圖片記憶訓(xùn)練、親人照片識(shí)別訓(xùn)練、自然事物分類訓(xùn)練等認(rèn)知功能訓(xùn)練，每日1次，每次30 min。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合利竅益智方治療。藥物組成：茯苓25 g，膽南星25 g，石菖蒲15 g，熟地黃15 g，制何首烏15 g，黨參15 g，益智15 g，制半夏10 g，陳皮10 g，炙甘草6 g。陽(yáng)虛者加肉桂10 g、淫羊藿10 g；陰虛者加生地黃15 g、女貞子10 g;肝郁者加制香附10 g、柴胡10 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療2個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后認(rèn)知功能障礙癥狀改善情況，分別采用MCCB評(píng)分[7]、臨床記憶量表(CMS)評(píng)分[9]、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)，MCCB評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好，CMS評(píng)分越高表示記憶功能越好，ADL評(píng)分越高表示生活能力越好。②比較2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》擬定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]，其中神情呆滯、嗜睡、口多黏涎、體胖臃腫、頭昏且重、面色穢濁、耳鳴如蟬、腰腿痠軟、耳輪萎、大便溏、手足不溫、畏寒、夜尿頻多按照無(wú)、輕、中、重，分別評(píng)為0、1、2、4分，舌象和脈象按照無(wú)、輕、重分別評(píng)為0、1、2分，評(píng)分越高表示證候越嚴(yán)重。③比較2組治療前后血清S100鈣結(jié)合蛋白B(S100B)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平變化情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。④觀察2組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者治療前后MCCB評(píng)分變化情況評(píng)價(jià)療效[7]。顯效：患者認(rèn)知功能明顯提高，MCCB評(píng)分療效指數(shù)≥20%；有效：患者認(rèn)知功能有改善，MCCB評(píng)分療效指數(shù)≥10%，<20%；無(wú)效：患者認(rèn)知功能無(wú)改善，MCCB評(píng)分療效指數(shù)<10%。MCCB評(píng)分療效指數(shù)=(治療后總分-治療前總分)/治療前總分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后MCCB評(píng)分、CMS評(píng)分、ADL評(píng)分變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后MCCB評(píng)分、CMS評(píng)分、ADL評(píng)分變化比較 分，

由表2可見(jiàn)，2組治療后MCCB評(píng)分、CMS評(píng)分、ADL評(píng)分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均升高，且治療組治療后各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分變化比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分變化比較 分，

由表3可見(jiàn)，2組治療后中醫(yī)證候神情呆滯、嗜睡、口多黏涎、體胖臃腫、頭昏且重、面色穢濁、耳鳴如蟬、腰腿痠軟、耳輪萎、大便溏、手足不溫、畏寒、夜尿頻多、舌象、脈象評(píng)分和總分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低，且治療組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分和總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清S100B、BDNF水平變化比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清S100B、BDNF水平變化比較

由表4可見(jiàn)，2組治療后血清S100B、BDNF水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，S100B水平降低，BDNF水平升高，且治療組治療后血清S100B、BDNF水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

由表5可見(jiàn)，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

認(rèn)知是人類獲取外界知識(shí)、信息的一項(xiàng)復(fù)雜而智能的加工過(guò)程，涉及記憶、學(xué)習(xí)、思維、語(yǔ)言、情感表達(dá)、精神狀況等一系列心理及社會(huì)行為，而認(rèn)知功能障礙是指與記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知相關(guān)的大腦高級(jí)信息加工過(guò)程發(fā)生異常，從而出現(xiàn)明顯的記憶、語(yǔ)言表達(dá)障礙等，部分患者可伴失語(yǔ)、失用或失認(rèn)等癥狀[11]。引起認(rèn)知功能障礙發(fā)病的原因很多,除大腦器質(zhì)性疾病外,大多與精神類疾病有關(guān)[12]，如精神分裂癥、抑郁癥等。有研究表明，精神分裂癥認(rèn)知功能障礙患者臨床表現(xiàn)主要包括記憶、注意、執(zhí)行任務(wù)等功能的損害，其發(fā)病可能與大腦乙酰膽堿遞質(zhì)、多巴胺等功能失調(diào)有關(guān)，或因腦灰質(zhì)體積下降、神經(jīng)元丟失所導(dǎo)致[13]。由于認(rèn)知是大腦通過(guò)語(yǔ)言、記憶、視覺(jué)空間、執(zhí)行能力、計(jì)算能力、理解能力等方面多方面功能相互協(xié)調(diào)從而獲取信息或應(yīng)用知識(shí)的過(guò)程，任意一個(gè)方面的問(wèn)題均可能造成多個(gè)方面的認(rèn)知功能異常，因此認(rèn)知功能障礙一直都是臨床治療中的重點(diǎn)和難點(diǎn)[14]。吡拉西坦是一種γ-氨基丁酸衍生物，對(duì)腺苷酸激酶具有激活作用，能提升大腦腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)/腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)比值，提升腦組織對(duì)氨基酸、蛋白質(zhì)、糖類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用，促進(jìn)細(xì)胞代謝，提高腦皮質(zhì)功能，進(jìn)而提高認(rèn)知功能[15]。認(rèn)知功能訓(xùn)練主要通過(guò)進(jìn)行記憶訓(xùn)練、親人照片識(shí)別訓(xùn)練、自然事物分類訓(xùn)練等，以強(qiáng)化和提升患者的認(rèn)知功能，避免進(jìn)一步惡化[16]。

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于癡呆的范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證,以脾腎虧虛為本，痰濁蒙竅為標(biāo)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾藏意，腎藏志，“心有所憶謂之意，意之所存謂之志”(《靈樞·本神》)，《素問(wèn)·刺法論》又言“脾為諫議之官，知周出焉”“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，說(shuō)明了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與脾、腎密切相關(guān)[17-18]。精神分裂癥患者由于情志失調(diào)，肝氣不舒，木郁克土，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化功能失常，氣血生化乏源，不能充養(yǎng)先天，腎精虧虛，腎精不足，髓海不充，腦失所養(yǎng),又脾虛濕聚，內(nèi)生痰濁，痰濁上擾，蒙蔽清竅，則神機(jī)失用，發(fā)為本病。故治療應(yīng)以健脾益腎、化濕祛痰為原則。我們所用利竅益智方中茯苓利水除濕，固精健脾，安神益智；石菖蒲化濕祛痰，開(kāi)竅醒神；膽南星化痰清熱，定驚熄風(fēng)；熟地黃、制何首烏、益智益腎健腦，填髓增智；黨參健脾益肺，養(yǎng)血生津；制半夏、陳皮健脾理氣，燥濕化痰；炙甘草能健脾補(bǔ)氣，調(diào)和諸藥。陽(yáng)虛者加肉桂補(bǔ)火助陽(yáng)、引火歸元，淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨；陰虛者加生地黃滋陰退陽(yáng)，女貞子滋陰益壽；肝郁者加制香附疏肝氣郁滯，柴胡疏肝解郁、和解表里。諸藥合用，共奏健脾益氣、補(bǔ)腎填精、化濕祛痰、開(kāi)竅益智的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茯苓提取物茯苓多糖能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制過(guò)程平衡,抑制大腦皮層的神經(jīng)元凋亡，且對(duì)記憶獲得、保留及再現(xiàn)有一定的易化作用[19]；石菖蒲揮發(fā)油能促進(jìn)認(rèn)知功能障礙大鼠記憶功能，改善其記憶獲得、鞏固和再現(xiàn)障礙[20]；黨參水煎劑提取物對(duì)乙醇中毒大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用,能夠改善其大腦血液循環(huán),提升學(xué)習(xí)和記憶功能[21]。

MCCB評(píng)分主要用于精神分裂癥認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)，CMS評(píng)分能夠反映患者的記憶功能情況，ADL評(píng)分可以評(píng)估患者自主生活能力的情況，三者均是臨床常用的評(píng)價(jià)量表。S100B為鈣離子結(jié)合蛋白,主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，其水平過(guò)高具有神經(jīng)毒性作用，與認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度具有正相關(guān)關(guān)系[22]。BDNF是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，能夠調(diào)控大腦神經(jīng)元發(fā)育、分化，促進(jìn)受損細(xì)胞的增殖、修復(fù)，并可參與突觸重構(gòu)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后MCCB評(píng)分、CMS評(píng)分、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候神情呆滯、嗜睡、口多黏涎、體胖臃腫、頭昏且重、面色穢濁、耳鳴如蟬、腰腿痠軟、耳輪萎、大便溏、手足不溫、畏寒、夜尿頻多、舌象、脈象評(píng)分和總分均低于對(duì)照組(P<0.05)，血清S100B水平低于對(duì)照組(P<0.05)，BDNF水平高于對(duì)照組(P<0.05)。提示利竅益智方加減治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證臨床療效確切，可有效改善患者的中醫(yī)證候表現(xiàn)，改善認(rèn)知障礙癥狀，增強(qiáng)記憶功能，提高生活能力，安全可靠，其作用機(jī)制可能與降低血清S100B水平、升高BDNF水平有關(guān)，值得臨床借鑒參考。