姜婷婷，王 飛，游達(dá)禮，康文慧，夏建軍，王 莉，吳 曉

自發(fā)性腦出血是腦卒中的第二大類型，15.0%～35.1%的腦出血病人急性期心肌酶譜升高[1-2]，且合并心肌損傷的嚴(yán)重程度對(duì)病人預(yù)后有顯著影響[3]。重癥腦出血常合并嚴(yán)重意識(shí)障礙，而意識(shí)障礙與心肌損傷程度呈正相關(guān)[4]，故易掩蓋心肌缺血的臨床癥狀，因此，早期識(shí)別心肌損傷發(fā)生顯得尤為重要。血清缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)作為心肌缺血的敏感指標(biāo)之一，在臨床已有應(yīng)用[5-6]，且IMA在急性腦血管疾病早期發(fā)生顯著變化[7]，提示IMA可能與腦出血急性期心肌損傷發(fā)生有關(guān)。然而，IMA在重癥腦出血急性期心肌損傷發(fā)生的變化趨勢(shì)仍需進(jìn)一步明確，其臨床預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。本研究觀察IMA在重癥自發(fā)性腦出血急性期發(fā)生心肌損傷病人中的變化趨勢(shì)并探討早期診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年12月在上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院急診內(nèi)科確診的重癥腦出血病人60例。根據(jù)心肌肌鈣蛋白T(cTnT)將病人分為無心肌損傷組和心肌損傷組。心肌損傷組33例，男24例，女9例；年齡38～92(75.2±12.0)歲；服用抗血小板聚集藥物25例，入住ICU 30例。無心肌損傷組27例，男21例，女6例；年齡35～93(62.5±16.6)歲；服用抗血小板聚集藥物15例，入住ICU 24例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：JDKW-2016-W10)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 腦出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]年齡≥80歲計(jì)1分，<80歲計(jì)0分；格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分3～4分計(jì)2分，5～12分計(jì)1分，13～15分計(jì)0分；腦室出血計(jì)1分，否則計(jì)0分；幕下出血計(jì)1分，否則計(jì)0分。

1.2.2 心肌損傷定義 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白過程，至少有一次肌鈣蛋白升高超過正常值上限第99百分位數(shù)診斷為心肌損傷[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)頭顱CT檢查且符合2015年《自發(fā)性腦出血診療指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，符合腦出血臨床分級(jí)(腦出血評(píng)分)≥3分[11-12]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性凝血功能障礙、使用抗凝藥物、使用免疫抑制劑、嚴(yán)重低蛋白血癥、嚴(yán)重肝腎疾病、拒絕檢測(cè)及72 h內(nèi)死亡或放棄治療。

1.5 觀察指標(biāo) 記錄所有病人臨床資料(年齡、性別)、合并癥(高血壓病、糖尿病及冠心病等)、入院臨床資料[GCS評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、腦出血評(píng)分及入院24 h內(nèi)血紅蛋白、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂指標(biāo)等]及影像學(xué)資料(出血量等)，隨訪至出院或院內(nèi)死亡，記錄隨訪期間病人手術(shù)情況。入組病人于發(fā)病3 h、6 h、12 h、24 h、72 h、5 d抽取空腹靜脈血進(jìn)行心肌梗死3項(xiàng)指標(biāo)及IMA檢測(cè)。抽取血樣后立即存儲(chǔ)于無肝素化管中，室溫靜置2 h后，以1 000 r/min離心20 min，分離血清，并儲(chǔ)存在-80 ℃用于生化分析，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IMA。使用美國(guó)羅氏公司E411型號(hào)機(jī)器采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)cTnT，正常值<0.014 ng/mL。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。IMA預(yù)測(cè)重癥腦出血急性期心肌損傷發(fā)生采用受試者工作特征曲線(ROC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 研究期間，經(jīng)頭顱CT確診腦出血病人513例，排除原發(fā)性凝血功能障礙、使用抗凝藥物12例，使用免疫抑制劑或惡性腫瘤6例，有嚴(yán)重肝腎疾病及存在嚴(yán)重低蛋白血癥7例，拒絕檢測(cè)及72 h內(nèi)死亡或放棄治療26例。最終納入病人60例，其中男45例(75.0%)，女15例(25.0%)，年齡35～93(65.4±17.8)歲，心肌損傷發(fā)生率為55.0%，院內(nèi)病死率為25.0%。詳見圖1。

圖1 納入病例流程圖

2.2 心肌損傷組和無心肌損傷組臨床資料比較(見表1)

表1 心肌損傷組和非心肌損傷組臨床資料比較

2.3 心肌損傷組和無心肌損傷組不同時(shí)間血清IMA水平比較 相較于無心肌損傷組，心肌損傷組發(fā)病3 h內(nèi)IMA、發(fā)病3 d IMA及發(fā)病5 d IMA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 心肌損傷組和非心肌損傷組不同時(shí)間血清IMA水平比較 單位：ng/mL

2.4 所有病人IMA及cTnT變化 將cTnT擴(kuò)大106倍，所有病人IMA和cTnT變化趨勢(shì)進(jìn)行折線圖分析，IMA曲線特點(diǎn)：IMA發(fā)病3 h已抬高后緩慢下降，發(fā)病72 h出現(xiàn)再次升高后緩慢下降趨勢(shì)。cTnT發(fā)病3 h內(nèi)較低，緩慢升高至6 h，之后緩慢下降，72 h再次出現(xiàn)高峰后下降。詳見圖2。

圖2 所有病人IMA和cTnT變化趨勢(shì)圖

2.5 心肌損傷病人IMA和cTnT變化 心肌損傷病人發(fā)病3 h內(nèi)IMA明顯升高，發(fā)病6～24 h IMA呈緩慢下降趨勢(shì)，發(fā)病72 h再次抬高并緩慢升高。cTnT發(fā)病6 h出現(xiàn)明顯升高，發(fā)病24 h到達(dá)高峰后呈下降趨勢(shì)。詳見圖3。

圖3 心肌損傷病人IMA和cTnT變化趨勢(shì)圖

2.6 重癥腦出血發(fā)病3 h內(nèi)IMA預(yù)測(cè)心肌損傷發(fā)生的ROC曲線 發(fā)病3 h內(nèi)IMA預(yù)測(cè)重癥腦出血急性期發(fā)生心肌損傷的ACU為0.769，95%CI[0.630，0.907]，P=0.002。約登指數(shù)最大值為0.444，此時(shí)對(duì)應(yīng)的IMA最佳截?cái)嘀禐? 251.685 ng/mL，靈敏度為0.920，特異度為0.524，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.879，陰性預(yù)測(cè)值為0.481，陽(yáng)性似然比為2.50，陰性似然比為0.37，診斷比值比為6.76。詳見圖4。

圖4 發(fā)病3 h內(nèi)IMA預(yù)測(cè)重癥腦出血急性期發(fā)生心肌損傷的ROC曲線

3 討 論

本研究結(jié)果可見，重癥腦出血急性期病人心肌損傷發(fā)生較常見；心肌損傷病人發(fā)病3 h內(nèi)IMA明顯升高，之后呈緩慢下降趨勢(shì)，較cTnT提前升高；發(fā)病3 h內(nèi)IMA預(yù)測(cè)心肌損傷靈敏度高，可用于早期篩查重癥腦出血病人心肌損傷發(fā)生，具有一定的臨床價(jià)值。

腦出血評(píng)分可評(píng)估病人病情嚴(yán)重程度[9]，腦出血評(píng)分≥3分定義為重癥[10]，心肌損傷發(fā)生率高[11-12]，且與腦卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生顯著相關(guān)[13]，病死率為20%～40%，病殘率>70%[14]。腦出血急性期心肌損傷表現(xiàn)多樣化，包括心電圖異常變化[15]、心臟特異性標(biāo)志物升高[16]，且心肌損傷嚴(yán)重程度對(duì)病人院內(nèi)死亡率及致殘率有顯著影響[3]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重癥腦出血急性期心肌損傷發(fā)生率為55%，與劉建華等[17]研究結(jié)果一致。由于重癥腦出血病人常合并嚴(yán)重意識(shí)障礙[4]，易掩蓋臨床心肌缺血癥狀，故早期識(shí)別重癥腦出血病人急性期心肌損傷發(fā)生顯得尤為重要。

cTnT是診斷心肌損傷的重要指標(biāo)[12]，在心肌細(xì)胞壞死基礎(chǔ)上釋放，cTnT進(jìn)入血液且達(dá)到檢測(cè)濃度時(shí)間需4～6 h。已有研究表明，心肌缺血發(fā)生早期(3 h內(nèi))，多數(shù)心肌細(xì)胞可能被挽救[18]，提示臨床需早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷，并進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，從而降低病人心臟不良事件和死亡率。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌發(fā)生缺血時(shí)IMA數(shù)分鐘內(nèi)中迅速升高[19-20]，尤其在腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血病人IMA明顯升高[7]，且與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[21]，提示IMA可能與急性期腦損傷程度、心肌損傷發(fā)生有關(guān)。有研究指出，相較于健康對(duì)照人群，蛛網(wǎng)膜下腔出血病人IMA水平未顯著增高，IMA水平與蛛網(wǎng)膜下腔出血病人心肌損傷發(fā)生無關(guān)[22]，故IMA與重癥腦出血急性期心肌損傷發(fā)生的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于無心肌損傷組，心肌損傷組年齡偏大、院內(nèi)病死率更高，與伍國(guó)鋒等[14]研究結(jié)果一致，提示臨床應(yīng)關(guān)注腦出血急性期心肌損傷病人。心肌損傷組發(fā)病3 h內(nèi)IMA水平較無心肌損傷組升高，且心肌損傷組發(fā)病3 h內(nèi)IMA水平即達(dá)到高峰，發(fā)病6～24 h呈下降趨勢(shì)。發(fā)病6 h cTnT開始升高，發(fā)病24 h達(dá)到高峰，其峰值較IMA峰值出現(xiàn)時(shí)間晚。提示發(fā)病3 h內(nèi)IMA可作為早期診斷心肌缺血的依據(jù)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病3 h內(nèi)IMA預(yù)測(cè)重癥腦出血急性期心肌損傷發(fā)生的ACU為0.769，靈敏度為92.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高，提示發(fā)病3 h內(nèi)檢測(cè)IMA可早期預(yù)測(cè)腦出血發(fā)生心肌損傷。心肌損傷組和無心肌損傷組發(fā)病6～24 h的IMA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示重癥腦出血病人發(fā)病>6 h推薦檢測(cè)cTnT預(yù)測(cè)心肌缺血發(fā)生。

綜上所述，心肌損傷發(fā)生在重癥腦出血病人較常見，IMA水平與心肌損傷發(fā)生有關(guān)，具有預(yù)測(cè)心肌損傷的臨床價(jià)值。然而，本研究樣本量有限，需重點(diǎn)關(guān)注重癥腦出血人群，確切結(jié)論仍需開展大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。