李 陽，李 靜，賀 瓊，韓敏敏，蘇 敬，劉子昂，章 毅，劉云峰

血糖變異(glycemic variability，GV)是體內(nèi)葡萄糖水平波動的不穩(wěn)定狀態(tài)。已有研究提出，GV與糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是心腦血管等大血管并發(fā)癥密切相關[1]，GV導致血糖不穩(wěn)定，低血糖風險增加，而低血糖是心腦血管事件發(fā)生的獨立危險因素[2]，也是血糖控制達標的難點。糖尿病發(fā)病機制復雜，多項研究認為其是一種慢性低度炎癥狀態(tài)[3-4]，炎性因子參與糖尿病進程，且與胰島素抵抗及多種并發(fā)癥密切相關。糖尿病并發(fā)癥致死率、致殘率高，嚴重影響病人生活質(zhì)量，因此加強血糖控制、延緩并發(fā)癥在糖尿病管理中占重要地位。艾塞那肽周制劑是一種長效的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，其獨特的微球緩釋技術可緩慢釋放有效成分，顯著降低給藥頻率，提高病人依從性。本研究觀察艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病病人體內(nèi)代謝異常、血糖變異、低血糖風險、慢性低度炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2019年1月山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部收治的2型糖尿病病人22例為研究對象，其中男16例，女6例；年齡(49.0±10.3)歲；病程(5.6±2.7)年。本研究已獲得山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 診斷2型糖尿病(根據(jù)WHO 1999年2型糖尿病診斷標準)2～10年，年齡18～70歲；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.0%～11.0%；至少接受過3個月二甲雙胍單藥治療(每日劑量≥1 500 mg)，但血糖控制不理想；估測腎小球濾過率>60 mL/(min·1.73 m2)。

1.1.2 排除標準 根據(jù)艾塞那肽周制劑說明書有禁忌證，或?qū)ζ渌魏屋o料有過敏史；篩選前1年內(nèi)連續(xù)使用7 d以上胰島素治療(因急性疾病或手術除外)；急性或慢性胰腺炎病史；家族性甲狀腺癌病史；依從性不佳或存在精神障礙、不愿與人交流或存在語言障礙等無法配合研究的病人。

1.2 研究方法 用藥前由專業(yè)醫(yī)療人員對病人進行統(tǒng)一的糖尿病教育和注射技術的培訓，指導藥品正確使用。導入期2周內(nèi)保持二甲雙胍劑量不變，同時佩戴快速掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(FGMS，輔理善瞬感，英國Abbott Diabetes Care Ltd公司生產(chǎn)，批準文號：國械注進20163212472)，導入期結(jié)束后在原有二甲雙胍基礎上加用艾塞那肽周制劑(Bydureon，美國Amylin Ohio LLC公司生產(chǎn)，批準文號H20170389，規(guī)格：每支2 mg)，每周于固定時間皮下注射2 mg，聯(lián)合用藥3個月，研究結(jié)束前兩周再次佩戴FGMS。

1.3 觀察指標

1.3.1 代謝指標 收集病人臨床資料，分別在治療前和治療3個月后測量靜脈血空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血脂等代謝指標，計算用藥前后HOMA-IR=FPG×空腹胰島素(FINS)/22.5。

1.3.2 FGMS記錄相關資料 導出并記錄病人兩次佩戴FGMS動態(tài)血糖圖譜(AGP)，比較平均血糖(MBG)、目標血糖范圍內(nèi)(3.9～8.0 mmol/L)時間(time in range，TIR)和百分比、低血糖事件發(fā)生率、低血糖持續(xù)時間等。

1.3.3 慢性低度炎癥指標 治療前后于晨起空腹狀態(tài)下采集靜脈血5 mL，以2 000 r/min離心20 min后取血清，保存于-40 ℃條件中，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測量血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。對計量資料進行正態(tài)性及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，符合正態(tài)性及方差齊性的計量資料采用配對t檢驗，不符合正態(tài)性的計量資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組體重、血糖、血脂代謝指標比較 用藥3個月后，病人體重、HbA1c、FPG、2 hPBG、HOMA-IR、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較治療前降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

2.2 FGMS記錄相關數(shù)據(jù)比較 與首次佩戴FGMS比較，聯(lián)合用藥3個月后第2次佩戴FGMS期間病人MBG、高于目標血糖范圍(>8.0 mmol/L)百分比下降(P<0.01)，目標血糖范圍內(nèi)(3.9～8.0 mmol/L)百分比、TIR增高(P<0.05)，血糖控制總體較用藥前好轉(zhuǎn)。FGMS佩戴期間低血糖事件、低血糖持續(xù)時間、低于目標血糖范圍(<3.9 mmol/L)百分比未明顯增加(P>0.05)。詳見表2和圖1。

表2 兩次佩戴FGMS檢測結(jié)果比較

圖1 治療前后不同血糖濃度時間百分比

2.3 慢性低度炎癥相關指標 與治療前比較，病人炎性因子TNF-α及TGF-β1濃度下降，S1P濃度較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見圖2。

3 討 論

2型糖尿病是一種慢性進展性疾病，雖然近年來醫(yī)療技術飛速進步，但2型糖尿病患病率持續(xù)升高。自然病程中，除體內(nèi)血糖水平進行性升高外，各類糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、進展嚴重危害病人生活質(zhì)量和生命安全，給國家、社會、家庭帶來沉重負擔。因此，控制血糖、延緩并發(fā)癥對糖尿病管理尤為重要。

隨著胰島素抵抗加重、胰島β細胞分泌胰島素能力減弱，使其對外源性血糖控制手段依賴逐漸加大。GLP-1受體激動劑因其良好的降糖、減重效果，并具有保護大血管、小血管作用備受關注，其促胰島素分泌作用依賴體內(nèi)葡萄糖濃度，并直接抑制α細胞分泌胰高血糖素，可作用于下丘腦、垂體等飽食神經(jīng)元，發(fā)揮增加飽腹感、抑制食欲、延緩胃排空作用[5]，幫助病人降低血糖、血脂、減輕體重。GLP-1受體激動劑的心臟獲益已被學者證實[6]，但具體機制尚未明確，可能通過直接抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能、減少血小板聚集或降糖、減重、調(diào)脂等間接作用保護心血管[7]。艾塞那肽周制劑是一種超長效的GLP-1受體激動劑，每周僅需皮下注射1次，可有效降低給藥頻率，極大提高治療便捷性。

本研究結(jié)果顯示，艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍治療3個月后，病人HbA1c、FPG及2 hPBG、HOMA-IR均較治療前下降，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明艾塞那肽周制劑不僅可降低血糖，可能有助于胰島β細胞修復和再生，減少外周組織對胰島素的抵抗，與Kim等[8]和Bunck等[9]研究一致。DURATION其中一項與安慰劑研究中，使用24周艾塞那肽周制劑可降低HbA1c 0.73%，2 hPBG、體重等有不同程度減輕[10]，其降糖作用除與艾塞那肽作用于體內(nèi)活化的GLP-1受體外，還可能與減少注射次數(shù)、提高病人依從性有關。加用艾塞那肽周制劑治療后，病人體重、TC、LDL-C水平降低(P<0.05)，但TG、HDL-C改善不明顯(P>0.05)，與既往研究[11]一致。2型糖尿病病人降低體重、改善血脂作用可能通過中樞和外周通路，增加下丘腦飽食信號，抑制饑餓信號，從而抑制食欲、減少熱量攝入、降低體重、間接改善血脂水平。

HbA1c是反映長期血糖平均水平的生化指標，而自我血糖監(jiān)測是目前血糖監(jiān)測的基本形式，但二者存在局限性，反映細微快速的血糖改變、血糖波動等方面不足。FGMS可動態(tài)監(jiān)測10～14 d血糖，全面反映1 d內(nèi)血糖變化情況，并可自動生成動態(tài)血糖圖譜，包括MBG、目標血糖范圍百分比、低血糖事件等。TIR作為直觀、簡單反映血糖控制的指標，受到眾多學者重視。一項采用動態(tài)血糖監(jiān)測技術分析TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性研究顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度與TIR四分位數(shù)呈負相關，這是TIR應用于臨床且與糖尿病并發(fā)癥相關的證據(jù)之一[12]。臨床證據(jù)顯示，TIR除與糖尿病微血管并發(fā)癥相關外，還與大血管疾病之間存在聯(lián)系，TIR每增加10%，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)異常風險降低6.4%[13]。本研究結(jié)果顯示，目標血糖范圍內(nèi)(3.9～8.0 mmol/L)百分比在第2次佩戴期間升高，MBG、高于目標血糖范圍(>8.0 mmol/L)百分比下降(P<0.05)，且低血糖事件、低血糖持續(xù)時間未增加，表明二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽周制劑有助于較好地控制血糖，減少GV，且未增加低血糖風險。艾塞那肽周制劑降低GV，未增加低血糖風險的可能機制是其有效成分通過微球技術緩慢釋放并達到穩(wěn)態(tài)艾塞那肽濃度；每周注射1次，顯著減少用藥頻率，提高病人依從性；具有葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，單獨使用未增加低血糖風險。糖尿病發(fā)病及進展過程中多種炎性因子表達增加，機體處于微炎癥狀態(tài)。炎性因子參與胰島素抵抗、胰島β細胞結(jié)構(gòu)與功能障礙[14]，導致機體血糖代謝紊亂，加速動脈粥樣硬化、腎臟、視網(wǎng)膜損害等大血管及微血管并發(fā)癥。因此，緩解機體炎癥狀態(tài)，降低炎性因子水平可能有助于延緩糖尿病進程。既往研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑通過抑制巨噬細胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑和炎性因子分泌，改善胰島素抵抗[15]。

本研究同時觀察加用艾塞那肽周制劑后血清TNF-α、TGF-β1和S1P變化，結(jié)果表明用藥3個月后，血清TNF-α、TGF-β1表達較治療前下降(P<0.01)，S1P濃度較治療前升高(P<0.01)，說明艾塞那肽周制劑有助于改善糖尿病慢性低度炎癥狀態(tài)。脂肪細胞除了儲存能量，同時具有內(nèi)分泌功能，可分泌多種炎性因子，有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群脂肪組織血清炎性因子較非肥胖人群高表達[16]，因此推測艾塞那肽周制劑改善炎癥狀態(tài)可能與病人用藥后體重減輕，內(nèi)臟脂肪重新分布有關。TNF-α是重要的細胞炎性因子，與胰島素抵抗和胰島β細胞損傷關系密切[17]，TNF-α導致胰島素受體底物1(IRS-1)正常的酪氨酸磷酸化受抑制，異常的絲氨酸磷酸化導致IRS-1表達下降，阻礙IRS-1與胰島素受體結(jié)合，引起胰島素抵抗；TNF-α通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4轉(zhuǎn)錄，使葡萄糖轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙，引起胰島素抵抗發(fā)生；TNF-α誘導巨噬細胞釋放白細胞介素-1(IL-1)，導致一氧化氮合酶和一氧化氮增多，直接損傷胰島β細胞。Shi等[18]研究顯示，通過3個月艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療，TNF-α水平表達下調(diào)。本研究結(jié)果顯示，TNF-α濃度下降，HOMA-IR降低，提示艾塞那肽可能通過調(diào)節(jié)TNF-α表達改善胰島素抵抗。TGF-β1是一種成纖維細胞因子，已發(fā)現(xiàn)其在糖尿病小鼠的腎小球和腎小管高表達，引起腎間質(zhì)纖維化，可能作為一種關鍵介質(zhì)參與糖尿病腎病發(fā)生[19]。加用艾塞那肽周制劑后，TGF-β1較治療前降低，推測艾塞那肽可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。S1P是一種活性脂質(zhì)分子，參與免疫應答、炎癥反應、腫瘤等多種生物學過程，作為一種具有保護作用的鞘脂類，促進細胞增殖和存活，保護胰島β細胞[20]，增加胰島素敏感性。Laychock等[21]發(fā)現(xiàn)，S1P可抑制大鼠體內(nèi)細胞因子誘導β細胞凋亡，恢復胰島功能。本研究中S1P濃度升高提示病人用藥后胰島功能改善，艾塞那肽周制劑具有保護胰島β細胞的作用。

綜上所述，艾塞那肽周制劑聯(lián)合二甲雙胍能有效改善2型糖尿病病人機體代謝異常，緩解胰島素抵抗，控制血糖平穩(wěn)，有效降糖同時未增加低血糖發(fā)生，且改善機體慢性低度炎癥狀態(tài)，可為糖尿病綜合管理、指導臨床用藥提供依據(jù)。