郭錦華

【摘要】 目的：探討神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的效果及其對(duì)IL-6、hs-CRP、TNF-α水平的影響。方法：選取2018年5月-2020年5月本院收治的90例HIE患兒為研究對(duì)象。將患兒隨機(jī)分成對(duì)照組和研究組，每組45例。對(duì)照組給予納洛酮治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂治療。比較兩組治療效果、各項(xiàng)臨床指標(biāo)情況、NBNA評(píng)分以及炎癥因子水平。結(jié)果：治療7、14 d后，研究組NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組蘇醒時(shí)間、驚厥消失時(shí)間及肌張力恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：HIE患兒應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療，可有效增強(qiáng)治療效果，降低各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平，并促進(jìn)患者腦神經(jīng)功能改善，可推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)節(jié)苷脂 納洛酮 新生兒缺氧缺血性腦病 IL-6 hs-CRP TNF-α

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ganglioside combined with Naloxone in the treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy （HIE） and its influence on the levels of IL-6， hs-CRP and TNF-α. Method： A total of 90 children with HIE treated in our hospital from May 2018 to May 2020 were selected as the research objects. The children were randomly divided into control group and study group， 45 cases in each group. The control group was treated with Naloxone， the study group was treated with Ganglioside on the basis of the control group. The therapeutic effect， clinical indicators， NBNA score and levels of inflammatory factors were compared between the two groups. Result： After 7 and 14 days of treatment， NBNA scores in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The recovery time， disappearance time of convulsion and recovery time of muscle tension in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， IL-6 and hs-CRP in study group were better than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Ganglioside combined with Naloxone in HIE children can effectively enhance the therapeutic effect， reduce the levels of various inflammatory indicators， and promote the improvement of patients’ brain and nerve functions， so it can be promoted and used.

[Key words] Ganglioside Naloxone Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy IL-6 hs-CRP TNF-α

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.013

新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）屬于臨床上比較多見(jiàn)的腦損傷疾病類型之一，其主要臨床癥狀為顱內(nèi)壓升高、意識(shí)障礙以及腦水腫等，且部分病情進(jìn)展嚴(yán)重的患兒極易發(fā)生殘疾，甚至?xí)＜吧黐1]。當(dāng)前臨床上主要是通過(guò)促進(jìn)患兒神經(jīng)功能改善來(lái)對(duì)此類疾病實(shí)施治療，但相關(guān)研究顯示，單獨(dú)使用某一種藥物治療的效果難以達(dá)到實(shí)際預(yù)期，因此聯(lián)合用藥治療在臨床中的應(yīng)用愈發(fā)普遍[2]。神經(jīng)節(jié)苷脂藥物能加快機(jī)體神經(jīng)重構(gòu)速度，而納洛酮屬于臨床上應(yīng)用較多的阿片受體特異性拮抗劑藥物之一，能有效提升患兒腦血流以及氧合，同時(shí)還能使驚厥以及呼吸衰竭等癥狀得到明顯改善[3]。本研究探討神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療HIE的效果及對(duì)其白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月-2020年5月本院收治的90例HIE患兒為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：病情完全符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)2005年修訂的HIE的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨明顯的全身炎癥反應(yīng)以及先天神經(jīng)系統(tǒng)感染等嚴(yán)重疾病;②伴隨一定程度的顱內(nèi)出血以及先天性畸形等;③對(duì)此次研究所用藥物存在過(guò)敏現(xiàn)象。將患兒隨機(jī)分成對(duì)照組和研究組，每組45例?；純杭覍賹?duì)此次研究均知情且同意，此次研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予納洛酮治療。首先將5 mL 5%的葡萄糖注射液（生產(chǎn)廠家：大理藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53020341，規(guī)格：10 mL︰2 g）溶入0.1 mg/kg的鹽酸納洛酮注射液[生產(chǎn)廠家：康哲（湖南）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033437，規(guī)格：1 mL︰4 mg]中，并給予患者靜脈注射治療，之后將0.05 mg納洛酮溶入40 mL 5%的葡萄糖注射液中，給予患者4 h持續(xù)靜脈注射，2次/d。持續(xù)治療兩周。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂治療。將20 mg單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（生產(chǎn)廠家：北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093980，規(guī)格：2 mL︰20 mg×6支）溶入20 mL 10%的葡萄糖溶液中并進(jìn)行靜脈滴注治療，1次/d。持續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后NBNA評(píng)分，NBNA評(píng)定量表總分40分[4]。（2）比較兩組治療效果，顯效：治療7 d后，患兒意識(shí)已經(jīng)處于清醒狀態(tài)，呼吸也逐漸趨于平穩(wěn)，且肌肉張力也已經(jīng)恢復(fù)到正常水平，驚厥等臨床癥狀已經(jīng)徹底消除，同時(shí)原始反射也被引出;有效：治療7 d后，患兒肌張力、呼吸以及意識(shí)狀態(tài)均得到一定程度的改善，一部分原始反射已經(jīng)引出，且驚厥等臨床癥狀得到明顯好轉(zhuǎn);無(wú)效：治療7 d后，患者各項(xiàng)臨床癥狀以及體征等均不存在任何變化，甚至病情逐漸加重[5]?？傆行?顯效+有效。（3）比較兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)，包括蘇醒時(shí)間、驚厥消失時(shí)間及肌張力恢復(fù)時(shí)間。（4）比較兩組治療前后血清內(nèi)炎癥因子水平，在治療前及治療14 d后依次采集患者3 mL肘靜脈血，并在2 500 r/min的速度下進(jìn)行10 min左右的離心處理，然后將血清完全分離出來(lái)，之后放置在溫度為-20 ℃的條件下進(jìn)行合理儲(chǔ)存，以便后續(xù)使用。應(yīng)用ELISA法對(duì)患者的IL-6、hs-CRP、TNF-α等水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組45例，男25例，女20例;胎齡35～43周，平均（37.6±1.2）周。研究組45例，男26例，女19例;胎齡36～42周，平均（37.7±1.1）周。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NBNA評(píng)分比較 治療前，兩組NBNA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療7、14 d后，研究組NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療效果比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較 研究組蘇醒時(shí)間、驚厥消失時(shí)間及肌張力恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療前后血清內(nèi)炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清內(nèi)炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

HIE屬于臨床上發(fā)生率較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病類型，且發(fā)病機(jī)制具有一定的復(fù)雜性[6-7]。一般情況下處于圍生期的患兒因存在缺氧以及缺血等癥狀而極易引發(fā)腦部病變，且患兒患病之后易發(fā)生一定程度的遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8]。HIE發(fā)病的關(guān)鍵性原因?yàn)樾律鷥褐舷?，中重度HIE患兒的病情相對(duì)比較嚴(yán)重，并具有較高死亡率，而且大部分存活下來(lái)的患兒往往會(huì)伴隨有明顯的腦神經(jīng)損傷后遺癥，進(jìn)而對(duì)患兒的生命健康以及正常生活造成影響[9]。因而，臨床治療HIE疾病的關(guān)鍵在于對(duì)腦神經(jīng)元凋亡等情況進(jìn)行有效改善。

患兒機(jī)體內(nèi)多種炎癥因子的作用對(duì)HIE的發(fā)病以及繼發(fā)病理改變均存在一定程度的影響[10]。其中IL-6、hs-CRP以及TNF-α的等炎癥因子水平的異常變化會(huì)使患兒神經(jīng)細(xì)胞損傷進(jìn)一步加劇。星型細(xì)胞以及神經(jīng)元等均能形成TNF-α，且其起源具有明顯的多樣性[11]。TNF-α能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞起到一定的殺傷效果，同時(shí)在機(jī)體內(nèi)多種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)中均有所參與[12]。而IL-6主要是通過(guò)B細(xì)胞以及T細(xì)胞等多種有核細(xì)胞所產(chǎn)生，也會(huì)參與到人體的多種炎癥反應(yīng)過(guò)程。當(dāng)患兒腦部出現(xiàn)一定損傷之后，會(huì)使上述炎癥因子水平出現(xiàn)異常變化，并在HIE疾病發(fā)病期間發(fā)揮著關(guān)鍵作用[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這說(shuō)明給予患兒神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療能發(fā)揮出理想作用，能使各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平進(jìn)一步降低，減輕炎癥對(duì)患者身體造成的損傷，從而加快患者恢復(fù)[14]。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明在臨床治療期間給予患兒神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療能有效增強(qiáng)治療效果，使患者能盡快恢復(fù)。分析原因?yàn)榧{洛酮屬于臨床上各類不同阿片受體的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑藥物，能對(duì)患兒呼吸中樞起到一定的興奮作用，并對(duì)患兒的呼吸抑制進(jìn)行有效緩解，同時(shí)還能進(jìn)一步降低垂體所分泌的β-內(nèi)啡肽，從而使患兒的腦神經(jīng)進(jìn)行性損傷得到明顯減輕，有利于促進(jìn)患兒腦組織缺氧缺血癥狀改善，并使腦水腫等狀況得到明顯好轉(zhuǎn)[15-16]。同時(shí)，納洛酮可以對(duì)人體細(xì)胞內(nèi)氧自由基的形成進(jìn)行有效抑制，并大量釋放溶酶體等物質(zhì)，對(duì)已經(jīng)受到損傷的細(xì)胞膜起到一定的穩(wěn)定作用，進(jìn)而對(duì)患兒神經(jīng)元進(jìn)行有效保護(hù)，并有效避免神經(jīng)元持續(xù)性壞死等不良事件的發(fā)生[17-18]。而神經(jīng)節(jié)苷脂屬于人體腦神經(jīng)再生發(fā)育所需要的一類關(guān)鍵性物質(zhì)，能加快患兒神經(jīng)元的再生，使神經(jīng)生長(zhǎng)因子活性得到提升，并加快產(chǎn)生新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[19]。同時(shí)，神經(jīng)節(jié)苷脂還能對(duì)細(xì)胞內(nèi)外離子的平衡進(jìn)行有效維持，對(duì)患兒存在的神經(jīng)細(xì)胞水腫癥狀起到一定的改善作用，還能使腦血流量明顯提高，進(jìn)而促進(jìn)患兒腦水腫癥狀改善[20]。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用之后能通過(guò)不同藥物機(jī)制發(fā)揮出雙重功效，進(jìn)而有效增強(qiáng)治療療效，促進(jìn)患兒病情以及臨床癥狀改善[21]。

同時(shí)，研究組蘇醒時(shí)間、驚厥消失時(shí)間及肌張力恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療7、14 d后，研究組NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說(shuō)明應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療HIE具有理想效果，能縮短患兒蘇醒時(shí)間、肌張力恢復(fù)正常時(shí)間以及驚厥消失時(shí)間，促進(jìn)患兒多種臨床癥狀改善，從而加快患兒腦神經(jīng)恢復(fù)的速度[22]。分析原因?yàn)榧{洛酮屬于臨床上應(yīng)用較多的嗎啡受體拮抗劑藥物，能在一定程度上對(duì)外源性阿片受體激動(dòng)劑同阿片受體的結(jié)合起到有效的抑制作用，從而對(duì)內(nèi)啡肽的興奮性進(jìn)行合理阻斷，進(jìn)而使各項(xiàng)臨床癥狀改善時(shí)間明顯縮短[23]。而聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂可以發(fā)揮出雙重功效，能通過(guò)促進(jìn)患兒細(xì)胞膜酶活性改善來(lái)使其神經(jīng)細(xì)胞水腫等癥狀得到進(jìn)一步緩解，并對(duì)患兒的神經(jīng)行為功能進(jìn)行有效改善[24]。因而，臨床上聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂以及納洛酮藥物對(duì)HIE患兒實(shí)施治療能使治療效果得到顯著增強(qiáng)，并能盡快修復(fù)患兒已經(jīng)受到損傷的腦組織以及神經(jīng)組織，從而使其能盡快康復(fù)[25]。

綜上所述，對(duì)HIE患兒應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療可有效增強(qiáng)治療效果，降低各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平，并促進(jìn)患者腦神經(jīng)功能改善，可推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1]陳信，彭萬(wàn)勝，張陣，等.選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效和安全性[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2018，30（11）：1046-1050.

[2]曾曉艷，張晨美，楊子浩.磷酸肌酸鈉聯(lián)合亞低溫對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的血清炎癥因子的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（21）：2507-2509.

[3]蔣昌科，賴卓莉，龔放.腦苷肌肽注射液聯(lián)合左卡尼汀注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（17）：2066-2069.

[4]孔玉顯，張敬芳，李艷芳，等.新生兒缺氧缺血性腦病血清IGF-1，GH，NGB水平與NBNA評(píng)分的相關(guān)性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（8）：1323-1325.

[5] Alsaleem M，Saadeh L，Elberson V，et al.Subcutaneous fat necrosis， a rare but serious side effect of hypoxic-ischemic encephalopathy and whole-body hypothermia[J].Journal of Perinatal Medicine，2019，47（9）：986-990.

[6]拉熱，馬紅，吳巧艷，等.苯巴比妥負(fù)荷量防治新生兒缺氧缺血性腦病的用藥時(shí)機(jī)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，38（9）：979-981，985.

[7]劉洪玉.新生兒缺氧缺血性腦病亞低溫治療中預(yù)見(jiàn)性臨床護(hù)理效果觀察[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2018，38（z1）：376-377.

[8]陳文顯，韓運(yùn)生，劉逍.新生兒缺氧缺血性腦病的腦超聲血流動(dòng)力學(xué)特征及與臨床預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（9）：769-773.

[9]李文星，唐軍，鄒蓉，等.干細(xì)胞移植治療新生兒缺氧缺血性腦病研究現(xiàn)狀的可視化分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2018，20（12）：32-37.

[10] Abdeltawab A.Study of Lactate and Nucleated Red Blood Cells as Early Predictors of Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy[J].Acta Paediatrica，2018，1（2）：3-8.

[11]古裕鳥(niǎo)，霍開(kāi)明，莊秀娟，等.血清激活素A S-100B蛋白及膠質(zhì)纖維酸性蛋白對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后評(píng)估的價(jià)值[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2020，40（2）：132-136.

[12]方漢貞，陳鎮(zhèn)城，黃日華，等.磁共振在新生兒缺氧缺血性腦病中的應(yīng)用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（9）：1326-1329.

[13]王國(guó)強(qiáng)，蘇愛(ài)芳，宋偉偉，等.聽(tīng)性腦干反應(yīng)在新生兒缺氧缺血性腦病聽(tīng)力損害及預(yù)后判斷中的應(yīng)用[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2019，33（9）：79-82.

[14]武希青，張志明，劉志強(qiáng)，等.高壓氧輔助治療新生兒缺血缺氧性腦病后遺癥的效果及其機(jī)制探討[J].山東醫(yī)藥，2018，58（19）：87-88.

[15] Chalak L，F(xiàn)erriero D M，Gressens P，et al.A 20 years conundrum of neonatal encephalopathy and hypoxic ischemic encephalopathy： are we closer to a consensus guideline[J].Pediatric Research，2019，86（5）：548-549.

[16]于子芮，劉春陽(yáng)，方心，等.宮內(nèi)窘迫新生兒發(fā)生缺氧缺血性腦病的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2019，29（14）：69-72.

[17]李紅新，于敏，鄭愛(ài)斌，等.缺氧缺血性腦病新生兒大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能屬性變化的初步研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2018，27（9）：814-819.

[18]羅建平，沈益金，吳愛(ài)祥.尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦出血患者的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（1）：6-9.

[19]黃蕊，李婭，韓晶晶，等.系統(tǒng)化急救護(hù)理流程在新生兒缺氧缺血性腦病中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2018，25（6）：574-577.

[20] Fabres R B，Rosa L A D，Souza S K D，et al.Effects of progesterone on the neonatal brain following hypoxia-ischemia[J].Metabolic Brain Disease，2018，33（8）：1-9.

[21]林烈桔，麥朗君，陳光，等.血清高遷移率族蛋白B1及膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平預(yù)測(cè)新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后的價(jià)值[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2020，47（1）：66-70.

[22]黃玉維，馮金明，韋清華.新生兒缺氧缺血性腦病血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平變化與病情的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2018，58（18）：64-66.

[23]王玲.鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合胞二磷膽堿對(duì)缺血缺氧性腦病新生兒臨床癥狀，血清趨化素及NBNA評(píng)分的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（1）：125-128.

[24]吳慧菊，曹炎，曾玲，等.超聲多探頭掃查在新生兒顱腦疾病診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（10）：152-155.

[25] Nitkin C R，Rajasingh J，Pisano C，et al.Stem cell therapy for preventing neonatal diseases in the 21st century： Current understanding and challenges[J].Pediatric Research，2020，87（2）：265-276.

（收稿日期：2020-12-16） （本文編輯：姬思雨）